Хронический тубуло-интерстициальный нефрит

Хронический тубуло-интерстициальный нефрит

Разговор о лекарственных поражениях почек, поднятый в предыдущем разделе, должен быть продолжен. Вопрос этот изучен недостаточно. В основе патологического процесса лежит облигатность участия тубуло-интерстициального аппарата почки в метаболизме практически всех лекарств. Кроме того, канальцы и интерстиций постоянно вовлекаются в патологический процесс при любых формах нефропатий.

Третьей составляющей большой частоты и значимости поражения тубуло-интерстициального аппарата почек является та важнейшая роль, которую он играет в поддержании процессов, обеспечивающих жизнедеятельность почек. Отсутствие четких критериев ХТИН привело к его очень редкой диагностике, явно недостаточному вниманию к этой форме заболевания и недооценке его влияния на функцию почек.

Существует также понятие «вторичный тубуло-интсрстициальный компонент» (ТИК). Это состояние возникает при многих клубочковых и сосудистых заболеваниях почек, но в диагнозе обычно не фигурирует, поскольку считается проявлением основного заболевания. Вместе с тем эти изменения в большей степени определяют функциональное состояние почек, нежели поражения клубочков.

Диагностические критерии ТИК те же, что и у ХТИН, о них будет сказано ниже, однако их выявление у больных ГН, системными поражениями почек, актуально, и врач должен об этом помнить. ХТИН — заболевание, обусловленное либо аллергией на тот или иной препарат, либо его действием — токсическим, либо меняющим метаболизм в почечных структурах. У большинства ХТИН, так же, как и у ОТИН, сфокусированная в почках лекарственная болезнь. Очень сложны для анализа эпидемиологические данные.

ХТИН диагностируется явно реже, чем возникает. В мировой литературе уже более 20 лет описывается так называемая аналгетическая нефропатия, получившая статус нозологической единицы в связи с тем, что ни одна другая причина ХТИН не имеет такого широкого распространения и не приводит с такой закономерностью к развитию почечной недостаточности. Но даже и ;щя нее нет убедительных статистических сводок.

В Австралии, где она была описана, аналгетическая нефропатия встречается у 25% больных с почечной недостаточностью, в Швейцарии—у 10%, в США —у 10—13%. В Риге при злоупотреблении приемом аналгетиков 14% населения, относительный риск поражения почек составляет 7,8—12,1.

Этиология. Понятие этиологии в данном случае условно, известные формы — аналгетическую, свинцовую, подагрическую и некоторые др. нефропатии описывают как самостоятельные формы. Повидимому, этот подраздел нужно закрыть положением, что любой препарат может быть потенциальным этиологическим фактором.

Патогенез. Этот обязательный компонент каждого заболевания в случае ХТИН в целом лишен четкого содержания, поскольку каждый препарат (или группа препаратов) имеет свои механизмы поражения почечной ткани. То, что клинические проявления ХТИН достаточно однотипны, никого не должно удивлять — мы говорили об этом с первых страниц нефрологической части книги.

Даже весьма поверхностное знакомство с проблемой ХТИН должно заставить задуматься над природой заболевания в целом. Если переложить всю вину за него на лекарства, то почему при таком повальном применении самых различных лекарственных средств ХТИН не только не является таким же постоянным нашим спутником, как насморк, но и представляется очень эфемерным заболеванием, чуть ли не надуманным увлекающимися специалистами. В этом же плане — ХТИН не удастся воспроизвести в эксперименте. Странно, не правда ли?

Морфологические изменения. Основными чертами ХТИН являются клеточная инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками интерстиция почек, тубулярная атрофия и фиброз. В просвете канальцев можно обнаружить массы, напоминающие картину тиреоподобного превращения канальцев. Рубцевание может быть диффузным либо чередуется с нормальной паренхимой.

В сосудах, расположенных внутри рубцов, возникает гиперплазия медии и интимы с формирование «луковичных структур». В зонах с отсутствием активных изменений артериолы чаще не изменены, однако в них могут наблюдаться явления гиалиноза. Наиболее важным признаком, позволяющим отличить ХТИН от тубуло-интерстициальных изменений, связанных с гломерулярными заболеваниями, является состояние клубочков.

При ХТИН внутри рубцовых зон клубочки могут быть полностью или частично ишемически сморщены, вне рубцовых зон — относительно нормальны и в зависимости от количества утраченных нефронов гипертрофированы.

При далеко зашедших процессах с множеством гиалинизированных клубочков и распространенным рубцеванием, т.е. развитием картины диффузного нефросклероза, биопсийная диагностика существенна затруднена. Черты хронического воспаления проявляются подчеркнутой очаговостью тубуло-интерстициального патологического процесса с вторичным вовлечением в него клубочков: очаговой и сегментарной гиперцеллюлярностью, уплотнением ГБМ и спайками между капиллярами. Выраженный склероз почечных сосочков довольно типичен для ХТИН.

При склеротическом процессе появляются четко разграниченные бесклеточные зоны без признаков воспаления вокруг них. Подобные картины можно также обнаружить в почках пожилых людей. Необходимо также иметь в виду, что имеющиеся кистозные изменения в сосочковой зоне встречаются и у больных пиелонефритом, а также при значительных потерях солей.

Общими гистологическими признаками ХТИН, независимо от его природы, являются лимфоцитарная или макрофагальная инфильтрация межуточной ткани почек, локализующаяся вокруг сосудов и перигломерулярно, дистрофия и атрофия проксимальных и дистальных канальцев. У детей, кроме того, часто обнаруживаются признаки незрелости клубочков и гиалиноз, дистрофия канальцев и их недостаточность дифференцировка.

При злоупотребление аналгетиками исходно поражается почечный интерстиций, в котором развивается диффузный склероз. Папиллярный некроз — острое проявление ХТИН. На ранних стадиях, предшествующих истинному папиллярному некрозу, в мозговом слое находят некроз эпителия петель нефрона и часто прямых сосудов. В дилатированных канальцах можно увидеть клеточные и гиалиновые цилиндры. Интерстициальные изменения слабо выражены или отсутствуют.

Проявления воспаления в корковом слое могут быть самыми различными, зависящими от степени тубулярной обструкции в сосочке. Юкстамедуллярные нефроны могут быть гипертрофированными. Это связано с наличием у них длинных петель, поэтому они вовлекаются в процесс раньше и в более выраженной степени, чем поверхностные нефроны. В проекции некротизированных сосочков в корковом слое встречаются нормальные участки.

Сам такой сосочек может отсутствовать и находиться в полости чашки или быть сморщенным и оставаться на месте, в этом случае его можно определить по появлению коричнево-черной окраски. Воспалительная инфильтрация сосочка не обязательна, за исключением осложненных воспалением случаев.

Кальцификаты, отложение липофусцина и гемосидерина часто обнаруживаются в ткани сосочка. После отделения некротизированного сосочка возможны реэпителизация и восстановление проходимости канальцев. В корковом слое, расположенном над этой областью, видна классическая картина ХТИН — очаговый гиалиноз клубочков, выраженная атрофия канальцев и их дилатация, значительный интерстициальный фиброз с полиморфноноклеточной инфильтрацией. Сосудистые изменения обычно связаны с АГ.

Углубленное изучение ХТИН, которым мы занимаемся уже более 15 лет, позволило придти к заключению, что для его возникновения необходим ряд условий. В поисках возможного предопределяющего фактора развития ХТИН мы обратились к выявлению дисплазий почек и благодаря помощи А.И. Клембовского обнаружили много интересных закономерностей.

Так, у больных с доказанным ХТИН, помимо признаков самого воспаления, был найден некий врожденно-наследственный компонент в архитектонике почечной ткани и элементов нефрона: мультигломерулярность при недоразвитии или вторичной атрофии извитых канальцев; слабая кистозность извитых канальцев, особенно дистальных; характерные для врожденных и наследственных заболеваний расширенные просветы клубочковых капсул; изредка элементы ангиодисплазии. Не будем детализировать эти картины.

Очевидно одно: почки исходно дефектны, что не может не настораживать. Далее, в нашей клинике М.С.Команденко изучила иммунологический статус всех больных с ХТИН. Ее заключение: у больных ХТИН отмечено более чем 3-кратное превышение нормальных показателей IgE и извращенная реакция спонтанного розеткообразования, что наблюдалось при повышении чувствительности к определенному препарату или группе препаратов.

Так что второй составляющей ХТИН можно считать предсуществование извращенного иммунитета. Необходимо считаться еще с одним фактором риска. Речь идет об уже.имеющихся заболеваниях почек, которые сами могут извращать метаболизм лекарств в почках, предопределяя возникновение ХТИН.

Но не надо путать это состояние с ТИК, возникающим на фоне самых различных нефропатий и не являющимся самостоятельным заболеванием. Дальнейшее изложение патогенеза должно пойти по пути конкретизации механизма повреждения почки каждым нефротоксичным агентом, будь то лекарство, химическое соединение и пр. Как правило, сведения о механизме действия того или иного ирританта очень неконкретны.

Постараемся изложить максимально коротко известные материалы. Наиболее частая форма — аналгетическая нефропатия. Наблюдения показали, что в странах, где имели место злоупотребления аналгетическими лекарствами, участились случаи заболевания почек. В США и Великобритании от 7 до 13% хронических заболеваний почек связано с злоупотреблением болеутоляющими средствами.

Вместе с тем далеко не все, принимающие аналгетики, подвержены развитию ХТИН, очевидно, речь идет об определенных генотипах, которые, однако, пока еще не выявлены. Исследования, осуществленные в последние годы, показывают, что препараты, содержащие ацетилсалициловую кислоту, фенацитин могут приводить к развитию ХТИН.

Суть в том, что почка в большей мере, чем другие органы, подвержена токсическому действию лекарств. Это обусловлено как избытком почечного кровотока, так и особенностями кровотока в мозговом слое, в ткани которого концентрация лекарственных веществ становится особенно высокой. В результате воздействия высоких концентраций лекарств возможно развитие интерстициального воспаления и папиллярного некроза.

Экспериментальными исследованиями показано, что первичным является развитие папиллярного некроза, а интерстициальные, мозговые и кортикальные изменения вторичны. Несмотря на то, что в эксперименте фенацетиновый ХТИН вызвать не удается, связь возникновения папиллярного некроза с приемом фенацетина признается несомненной.

Фенацетин быстро и почти полностью метаболизируется в парацетамол, однако у человека больших количеств этого метаболита обнаружить не удается. Салицилаты распределяются более или менее равномерно по всей ткани почек, но уровень их значительно выше, чем в плазме крови. Одно из возможных токсических проявлений парацетамола — оксидативное поражение.

Клетки почечных канальцев обычно защищены от такого поражения, благодаря определенной Концентрации окисляющих веществ в результате функционирования гексозно-монофосфатного шунта. Парацетамол нарушает этот защитный механизм. Повышение дозы парацетамола может вызвать некротические изменения почечных канальцев. Ацетилсалициловая кислота — главный компонент многих болеутоляющих лекарственных препаратов.

Одно из основных метаболических действий ее — нарушение оксидативного фосфорилирования. Не исключен вариант нарушения синтеза ПГ в тканях, что вызывает ишемию мозгового слоя. Задержка синтеза ПГ ведет к начальным изменениям сосочков, а при прогрессировании этих изменений возможно развитие их некроза. Существует гипотеза, основывающаяся на свойствах ацетилсалициловой кислоты и НПВП индуцировать длительную ишемию почечной ткани путем ингибиции синтеза почечных ПГ.

Возможна и прямая нефротоксичность препаратов. Более частое развитие аналгетической нефропатии возникает при приеме болеутоляющих смесей, т.е. препаратов, содержащих и ацетилсалициловую кислоту и фенацитин. Последнее происходит значительно чаще, чем при приеме этих препаратов в отдельности.

Возможное развитие нефропатии может иметь место при приеме НПВП, значительная часть которых ингибирует синтез ПГ, и в тех случаях, когда эта ингибиция выражена, возможно развитие даже папиллярного некроза. Нужно также учитывать, что ряд НПВП, таких как мефенаминовая кислота, фенопрофен, напроксен и др., могут вызывать и чаще вызывают ОТИН, васкулит, НС, обусловленные, прежде всего, повышенной чувствительностью к этим препаратам.

Сравнительно мало учитывается возможность развития ХТИН под влиянием терапии золотом и Д-пеницилламином. Вместе с тем -если при использовании аналгетических препаратов или НПВП мы сталкиваемся преимущественно с токсическим или метаболическим их действием, то в случае терапии золотом и Д-пеницилламином механизм повреждения почек сложен и включает существенное действие на иммунную систему, видоизменяя ИК, вызывая опосредованное повреждение ГБМ с формированием типичного иммунокомплексного ГН.

Золоту приписывается ингибирующее действие на фагоцитарную активность РЭС, что повышает концентрацию ЦИК в гломерулярном мезангии, при этом нарушая нормальный фагоцитоз в нем, что может вести в персистенции воспалительного процесса. Возможен также потенциальный повреждающий эффект золота и на клетки почечных канальцев. Здесь мы вынуждены выйти за рамки ХТИН, но останемся в пределах лекарственных нефропатий.

Так, в группе, состоящей из 100 больных РА, леченных пеницилламином, у 1/4 наблюдалось повышение титра противоядерных АТ без очевидных проявлений СКВ, с исчезновением этих изменений после отмены препарата — у 2 больных.

Развитие волчаночноподобного синдрома, индуцированного назначением пеницилламина больным РА, очевидно, при этом отмена препарата смягчает указанные проявления, а в части случаев ведет к их исчезновению. Наиболее серьезное прогностическое значение возможного осложненного течения заболевания при лечении пеницилламином имеет место в определенных фенотипах — HLA-DR-B3 и(или) HLA-D-8, которые довольно часто встречаются среди больных РА, подчеркивая, что эта группа больных имеет повышенный риск развития тяжелого иммунокомплексного нефрита или формирования волчаночноподобного синдрома. Отмечается также связь дозы препарата с вероятностью развития нефропатии, причем при малых дозах последняя формируется реже.

Наиболее частой формой ГН, возникающего при лечении золотом и серебром, все же остается МбГН иммунокомплексного характера, имеющий несомненную тенденцию к выздоровлению после отмены препарата. Подчеркнем, что отмена препарата не уступает как фактор лечения ГН применению ГК. Нефротоксичность циклоспорина заключается в заметном уменьшении почечного кровотока.

Кадмиевые нефропатии проявляются, главным образом, проксимальной канальцевой дистрофией, связанной с прямой стимуляцией метаболизма/З2-МГ самим кадмием. При длительной терапии литием (часто используется у онкологических больных) последний накапливается в клетках канальцев, которые особенно часто поражаются. Подведем итог. Первичное поражение клеток эпителия канальцев вызывается разнообразными причинами.

К ним относятся экзогенные факторы (химические), эндогенные, метаболические. Возможны иммунологические расстройства при врожденных и приобретенных дисфункциях иммунитета, уродинамические — при пороках развития, возможны даже при рефлюксе в пределах нефрона. Эти ирританты вызывают воспалительную реакцию, возможно также иммунное воспаление. Хроническое воспаление проявляется инфильтрацией лимфоидными клетками почечной стромы с постепенным склерозированием почечной ткани.

Морфологические изменения.

Крайнее выражение лекарственной нефропатии — папиллярный или мозговой некроз. Последний носит очаговый характер. Сами некротизированные сосочки имеют все признаки инфаркта. Это четко отграниченные поля мертвого мозгового слоя с полным отсутствием ядер. Часто имеется демаркационная линия, отделяющая здоровую ткань от пораженной валом из полиморфноядерных лейкоцитов. Возможна секвестрация сосочка или его части.

Такой секвестр выглядит, как конический кусочек мягкой коричневой крошащейся ткани, в клетках которого отсутствуют ядрах, но еще остаются участки, соответствующие канальцам. Исходом чаще всего бывает выраженный склероз этих зон. Корковое вещество, связанное с сохраненными сосочками, в норме. Кора атрофируется, если сосочек подвергся фиброзному сморщиванию.

В этих условиях канальцы облитерируются и теряют связь с чашкой. В результате весь нефрон атрофируется, канальцы сморщиваются, возникает интерстициальный фиброз, клубочки изменены по типу ишемического сморщивания. Если подвергшиеся некрозу сосочки отделены, то полость может эпителизироваться, а некоторые канальцы получат выход в чашку.

В этих случаях клубочки и канальцы сохраняют функцию и часто гипертрофируются, по-видимому, в порядке компенсации. При аналгетической нефропатии первичное поражение также лежит в почечных сосочках. Могут поражаться часть или все сосочки. Если в процесс вовлечен весь сосочек, то он может отделиться и этот участок лоханки эпителизируется. Корковый и мозговой слои атрофируются.

Имеется атрофия канальцев и фиброз, а также различные количества клеток хронического воспаления. Клубочковые изменения зависят от тяжести обструкции и продолжительности повреждения. Изменения эти бываюз от нормальных клубочков до разной степени сморщивания петель, вплоть до сморщивания клубочков, идентичных тем, которые бывают при ишемии. Обнаруживаются изменения околоклубочковых артериол, тяжесть которых зависит от дозы аналгетиков.

Клинические проявления.

Читатель, добравшийся до этой строки, уловил неспецифичность и стандартность клинических проявлений самых различных заболеваний почек. Сегодня описываются не только клинические, но и социальные характеристики больных аналгетической нефропатией.

Прежде всего, это лица старшего возраста (средний возраст 60±10 лет), преимущественно женщины. Среди больных аналгетической нефропатией лиц моложе 20 лет не описано. Эти больные явно злоупотребляют курением, чаще страдают от болей самой различной локализации. Среди больных аналгетической нефропатией преобладают лица неквалифицированного труда.

Большая часть (73%) живут в семье. Клинически достаточно часто выявляются, наряду с аналгетической нефропатией, самые различные сопутствующие заболевания: ИБС, нарушения ритма сердца, язвенная болезнь, анемия, гиперлипопротеинемия. Последнее не должно быть неожиданностью, поскольку сам возраст больных располагает к довольно типичному патологическому фону, с которым мы сталкиваемся и при отсутствии аналгетической нефропатии.

По сравнению с другими формами ХТИН аналгетическая нефропатия протекает тяжелее. Это не удивительно: сказывается и возраст больных, неустранима чрезмерная многолетняя доза принятых аналгетиков. Женщины болеют несколько чаще (55%), возраст— 30 лет и старше (как правило, после 45 лет), обычно малоимущие слои общества, часты жалобы на головную боль и обильный прием аналгетиков.

Для таких больных характерно злоупотребление и другими, кроме аналгетиков, лекарствами. Часты психические расстройства. Папиллярный некроз имеет место более, чем у 50%. Частота пиурии, обычно стерильной, — более 60%, АГ — 50%, злокачественная АГ редка, протеинурия также редка. Чаще, чем в 50% развивается анемия, быстрее прогрессирует атеросклероз. Кадмиевые нефропатии могут быть связаны с промышленными загрязнениями, впервые описаны в Японии, проявляются, главным образом, дистрофией проксимальных отделов канальцев, клинически напоминают картину гиперпродукции паратгормона: мочевые камни, остеопорозы, остеомаляции, ложные переломы, в крови — рост активности ЩФ. Хроническая кадмиевая нефропатия может иметь исходом почечную недостаточность. В тяжелых случаях кадмиевой интоксикации развиваются гастрит, энтерит, анемия, эмфизема легких и легочная гипертензия.

Свинцовая нефропатия долгое время протекает скрыто. В исследованиях, проведенных у лиц, работающих со свинцом, у 6 из 12 обнаружен ХТИН. При специальном изучении работающих со свинцом выявлено, что у 90% экскреция свинца с мочой почти вдвое превышала нормальную. У половины из них КФ была снижена (меньше 90 мл/мин).

При иммунофлюоресцентной микроскопии биоптатов иммуноглобулины были обнаружены в капиллярных петлях и базальной мембране канальцев, что позволяет предположить иммунную природу свинцовой нефропатии. Из лиц, имевших свинцовую нефропатию и АГ, у половины почечная недостаточность развилась в сроки до 1 года, в контрольной группе (без АГ) такого быстрого прогрессирования не наблюдалось.

Эти данные позволяют приписать АГ ведущую роль в быстроте прогрессирования. ХТИН возможен при подагре, поскольку гиперурикемия обладает несомненной нефротоксичносгью. Эго доказывается обратимостью процесса при успешной терапии подагрь* аллопуринолом, и при прекращении лечения — развитием почечной недостаточности. Аналогичная клиническая картина может развиться также в связи с подагрой, но непосредственно вследствие пиелонефрита, уретеральной и внутриканальцевой обструкции.

Связь ОТИН и ХТИН клинически трудно доказуема. Против этой связи говорит различная природа заболеваний, трудности выявления доказательных признаков перехода. Наша былая уверенность в такой позиции в последние годы сильно поколебалась. С большой определенностью в литературе говорят о возможности перехода, рассматривая необратимость почечных изменений как результат возрастных изменений, длительных приемов нефротоксичных лекарств, повторное использование рентгеноконтрастирующих препаратов и тяжелые случаи ОТИН, требующие применения гемодиализа.

Мы добавили бы к этим факторам риска еще и наличие предшествующего почечного заболевания, на фоне которого развился интерстициальный нефрит. Вместе с тем во всех этих случаях нельзя исключить предшествующий ХТИН — его обострение. Определены случаи заболеваний с относительно яркой очаговой (диффузно-очаговой) мононуклеарной клеточной инфильтрацией почечной стромы, что может быть связано с иммунопатологическими реакциями. Имеются также сочетанные интерстициально-гломерулярные нефропатии, при которых вполне допустимы иммунокомплексные (с поражением клубочков) и иммуноклеточные (стромальные) реакции почек. Для всей группы биоптатов почек характерна десквамация канальцевого эпителия, заполнение просвета прямых канальцев клеточными конгломератами.

Диагностика.

Читатель, по-видимому, уловил наше несколько нетрадиционное видение ХТИН. Естественно, до революции еще дело не дошло, но в учении об этом заболевании заложено принципиальное положение, суть которого в том, что считать ХТИН нозологической формой можно только в том случае, если патологический процесс отвечает следующим условиям: клинические данные (хотя и лишенные черт специфичности), морфологические проявления — иммуноопосредованное тубуло-интерстициальное воспаление, наличие врожденных (генетических) дефектов структуры и сенсибилизация к определенным лекарственным препаратам, в значительной мере обусловленная структурным дефектом.

Требует разъяснения состояние, схожее с ХТИН, но последним не являющееся. Речь идет о ТИК. ТИК бесспорен при ГН, подагре, амилоидозе, почему ему не возникать при сосудистых заболеваниях? ТИК не носит характера диффузного поражения. Наиболее тяжелы тубуло-интерстициальные изменения при геморрагической лихорадке с почечным синдромом.

Соотношение выраженности ТИК и «основополагающих структурных повреждений» может быть различным — это ни о чем не говорит. Концепция оставляет ряд неуточненных деталей (лучше сказать об этом самому, нежели оставить рецензенту). Куда поместить случаи доказанного развития интерстициального нефрита при ГН, пиелонефрите? Хорошо бы у этих больных (их не более 5% всех случаев) найти признаки дисплазии, что из-за эфемерности последних не всегда возможно. Это также связано с тем, что ткань почки может быть деформирована предшествующими интерстициальному нефриту заболеваниями.

Нужно принять возможность развития ХТИН в отсутствие врожденного дефекта, при приобретенной деформации. Таким образом, мы стремимся выделить самостоятельную форму (нозологическую единицу) ХТИН, как лекарственную болезнь со следующими клинико-лабораторными и морфологическими критериями: — наличие врожденной дисплазии почечной ткани или (редко) приобретенные повреждения последней (травмы); — повышенная чувствительность к лекарственным препаратам, определяющая аллергические реакции немедленного или замедленного типа; — значительное повышение содержания IgE; — клинико-лабораторные и морфологические признаки диффузного недеструктивного тубуло-интерстициального воспаления. Проведенное исследование позволило сузить рамки конкретной нозологической формы — ХТИН, выделив его из большой группы вторичных тубуло-интерстициальных поражений при различных гломерулои тубулопатиях, а также урогенных бактериальных заболеваниях почек —ТИК.

Лечение.

Прежде всего надо устранить причину заболевания. Если речь идет о злоупотреблении лекарствами, то надо прекратить их прием. В остальных случаях лечение симптоматическое. К сожалению, методов патогенетического лечения пока нет. Помня о том, что длительный прием мочегонных может вызвать изменения в почечной ткани, не стоит прибегать к их длительному приему.

Внутренние болезни: Лекции для студентов и врачей. В 60 в 2 томах / Под ред. Б.И.Шулутко.— Изд. 2-е, испр. и дополн.— Т. 2,- СПб., 1994,- 480 с.: с. 481-960.

Создано /АОФ /