Тубуло-интерстициальные нефриты

Тубуло-интерстициальные нефриты

Проблемой интерстициального нефрита мы занялись в середине 70-х годов. Первая наша публикация относится к 1978 г. За рубежом к этому времени накопилось много работ, в которых выделены острый и хронический интерстициальные нефриты как самостоятельные нозологические формы. И в то же время это заболевание не упоминается ни в учебниках, ни в учебной программе.

Естествен тогда вопрос: существует ли такое заболевание — интерстициальный нефрит? И еще один вопрос: как часто диагностируется интерстициальный нефрит? Болеют ли люди интерстициальным нефритом или, быть может, он придуман? Это заболевание существует.

Более того, знакомство с этим заболеванием откроет Вам очень мало известный мир лекарственных поражений почек. На эту тему уже написаны толстые книги, а мы все продолжаем быть в неведении. Сказанное делает и нашу и Вашу задачу очень сложной: в рамках одной главы разобраться с очень сложной и практически нераскрытой для наших врачей проблемой.

Как же получилось, что мы так мало слышали об интерстициальном нефрите? Ведь известен он очень давно. Еще в 1889 г. Каунсилмен описал такое заболевание, развившееся у больного после скарлатины. На необходимости выделения двух форм нефритов — паренхиматозного и интерстициального, имеющих разную клиническую картину, настаивал ГА.Захарьин. И потом об интерстициальном нефрите почти забыли. Нужно учитывать, что на протяжении десятков лет термин «интерстициальный нефрит» заменял термин «гломерулонефрит».

Даже в книге Ф. Фольгарда и Т.Фара для одного и того же заболевания, наряду с термином «гломерулонефрит», использовался термин «интерстициальный нефрит», хотя суть заболеваний совершенно иная.

И в 1946 г. вероятно, в связи с тем, что незадолго до этого в практику были введены сульфаниламидные препараты, появились описания случаев своеобразного патологического процесса в почках с поражением интерстиция и канальцев. Вышло несколько работ о сульфаниламидных нефропатиях.

В 1972 г. был опубликован очень интересный обзор Маррея, где описаны возможные этиологические факторы интерстициального нефрита. Все сказанное выше показывает, что это заболевание открыто не сегодня.

Оно известно очень давно. Но поскольку клинические проявления его весьма стерты, поскольку острый и хронический интерстициальный нефриты — заболевания очень разнородные и не похожие друг на друга, то длительное время их не диагностировали и о них не думали.

Что же такое ТИН? Это мультифакторное (но не бактериальное) диффузное заболевание почек с преимущественным поражением тубуло-интерстициальной ткани, отличное от ГН и пиелонефрита

Интерстициальный нефрит — отдельная нозологическая форма нефропатий. От ГН его отличает первичное поражение тубуло-интерстициальной ткани с вторичным вовлечением в процесс клубочков. От пиелонефрита — диффузный характер процесса и абактериальная природа. Интерстициальный нефрит — сфокусированная лекарственная болезнь.

И здесь нельзя не отдать должное последовательности и упорству Е.М. Тареева, в течение многих лет убеждавшего, предупреждавшего, угрожавшего опасностями бездумного использования лекарств. Евгений Михайлович вскрывал причины лекарственной агрессии, незнание глубины возможных патологических изменений, предостерегал против скоропалительного испытания средств с непозволительным переносом результатов с экспериментального животного на человека.

Это началось давно, когда мы все увлекались каждым новым препаратом и полипрагмазией; это имело место еще недавно, когда все знали, что есть лекарственная болезнь, но думали, что, как со СПИДом, нас это не коснется. Еще и еще раз Е.М.Тареев писал, что необходимо «все острее ставить вопрос об ограничении лекарственной терапии небольшим числом средств, назначаемых по строго определенным показаниям и с учетом возможности разнообразного побочного действия лекарств».

К сожалению, ясности прибавилось мало. По В.Б. Серову, понятие ТИН нужно ограничить структурно — первичным поражением тубулярной базальной мембраны, морфогенетически — вторичным поражением стромы, сосудов и нефроцитов, патогенетически — проявлением реакций гиперчувствительности и общепатологически — развитием иммунного воспаления.

Таким образом, ТИН — иммунное воспаление в строме почек, с деструкцией канальцев в ответ на первичное повреждение тубулярной базальной мембраны. Как всегда у В.В. Серова — предельно конкретно и четко, но свести все к инициальному повреждению только базальной мембраны? Не слишком ли? Или понятие «вторичного» ТИН, который развивается? Так что же это такое?

Второе заболевание или патогенетически обусловленное распространение клубочковых поражений на интерстиций? Не утомили ли Вас бесконечные вопросы?

Попробуем на чем-то остановиться и сформулируем наше видение этого заболевания. Заранее оговорим субъективный подход, так что в случае непринятия предлагаемой концепции мы готовы нести ответственность. Понятие ТИН мы уже сформулировали.

Далее нужно рассматривать две формы — острую (ОТИН) и хроническую (ХТИН). На наш взгляд, это разные заболевания, ОТИН не переходит в ХТИН. У них несколько разнится природа: если ОТИН — почти обменные процессы идут с большой скоростью, особенностью метаболизма лекарств.

Подчеркивается обычно иммунный характер ОТИН, что и должно служить основным дифференциально-диагностическим признаком, однако встречающиеся бесспорные неиммунологические случаи заболевания лишают врача твердой платформы.

Важнейшими неспецифическими патогенетическими механизмами почечной недостаточности являются гемодинамические нарушения, фактически прекращающие фильтрацию. Повреждающее почечную ткань действие лекарств связывают с вызванной ими модификацией аутоантигенов, образованием антитубулярных АТ под влиянием метаболизма метициллина.

Токсичные агенты (ртуть, золото), повреждая щеточную кайму проксимальных канальцев, индуцируют образование аутоантигена и, следовательно, аутоантител. Метаболиты лекарств, выступая в роли гаптенов, вызывают антигаптеновый иммунный ответ, образуя при этом АТ, перекрестно реагирующие с канальцевой базальной мембраной, т.е. речь идет об аутоиммунной реакции.

Возможно непосредственное действие лекарств на иммунную систему. Известно, что метилдофа может ингибировать Т-клетки супрессоры, схоже действуют препараты ртути. В отличие от банальной ОПН (так мы будем называть анурическую ОПН, возникающую вне связи с приемом лекарств и не имеющую аллергической природы), ОТИН возникает не на ровном месте. Посудите сами, если бы были виноваты только сами лекарства, то ОТИН был бы самым распространенным заболеванием.

Этого не бывает. Чаще всего выясняется, что у больного уже были в прошлом эпизоды плохой переносимости лекарств, особенно антибиотиков. ОТИН нельзя рассматривать как реакцию на сенсибилизацию, гак как у большинства больных заболевание возникло на впервые принятое лекарство.

Когда мы говорим о плохой переносимости лекарств, имеется в виду определенная предрасположенность. Нужно остановиться на неаллергическом варианте ОТИН. Это, бесспорно, исключение, но во всем остальном эта форма отвечает критериям ОТИН как острой лекарственной болезни. Речь идет об обструктивной уропатии.

Она может возникнуть при выпадении кристаллов мочевой кислоты в просвете канальцев в связи с внезапным повышением ее концентрации в сыворотке крови у пациентов с массивным распадом клеток вследствие химиотерапии при злокачественных заболеваниях крови. Эта обструкция сопровождается повышением тонуса постгломерулярных капилляров.

Другой причиной шпраренальной обструкции могут быть йодосодержащие рентгеноконтрастирующие средства. Предрасполагающие к этому факторы — дегидратация, пожилой возраст, диабет и, самое важное, предшествующие заболевания почек.

Точный механизм этих повреждений, правда, неясен, но прямое повреждение ткани очевидно. Контрастирующее вещество может быть причиной ОТИН у больного сахарным диабетом. Резкое возрастание осмоляльности является результатом присутствия сахара и контрастирующего материала в моче. Наиболее важный индикатор ОТИН у таких больных,— это содержание натрия в моче.

В случае ОТИН раздел патогенеза неизбежно разбухает. Это связано с особенностью механизма действия каждого лекарственного препарата. Мы все равно не сумеем назвать все варианты. Так что проследим действйе гентамицина.

Аминогликозидные антибиотики, такие как гентамицин, являются прототипами веществ, вызывающих острый некроз канальцев. Метаболизм гентамицина сходен с метаболизмом инулина. Оба выделяется исключительно путем КФ. Таким образом, в корковом слое почки концентрация антибиотика в 20 раз выше, чем в сыворотке крови. Обеднение натрием усиливает нефротоксичность.

Описаны характерные ультраструктуральные повреждения в проксимальном канальце — скопление «миелиноподобных» фигур, являющихся вторичными лизозомами, которые каким-то образом реагируют с лекарственным веществом. Гентамицин и другие сильно ионизированные катионные медикаменты вызывают этот тип изменений во многих тканях вследствие высокого сродства с полианионными фосфолипидами мембран.

В заключение этого раздела назовем некоторые лекарственные препараты и другие вещества, способные вызвать некроз канальцев. Антибиотики: аминогликозиды (гентамицин, канамицин, неомицин, амиказин, тобрамицин, стрептомицин), цефалоридин, тетрациклины, полимиксин В. Металлы: ртуть (также мочегонные), висмут, уран, мышьяк, серебро, железо, медь. Растворители: тетрахлорэтилы, гликол и др.

Морфологические изменения

Морфологические изменения характеризуются отеком интерстиция, более выраженном в мозговом слое. Неравномерная очаговая инфильтрация моно- и полинуклеарами. В начале заболевания фиброз не выражен. Характерна плазмоклеточная инфильтрация. Локализация инфильтратов — корковый и мозговой слои. Постоянна дистрофия эпителия канальцев, в более тяжелых случаях возможна атрофия.

Типично наличие пенистых клеток эпителия канальцев. Клубочки обычно изменены мало. Находят умеренную сегментарную мезангиальную пролиферацию, увеличение мезангиального матрикса, спадение петель капилляров, склерозирование клубочков. Иммуногистологические находки непостоянны. Возможно выявление иммуноглобулинов в стенке канальцев. В клубочках свечения, как правило, не находят. Существует вариант острого канальцевого некроза.

Клинические проявления.

Типичным считается острое начало в первые дни (часы), но не исключена задержка до 17—18-го дня. Характерна триада: лихорадка, эозинофилия, нарушение функции почек. Типичен мочевой синдром: гематурия, возможны эритроцитарные цилиндры, лейкоцитурия, обычно стерильная, умеренная протеинурия, эозинофилурия.

Обычно при своевременной диагностике ОТИН и вовремя начатом лечении креатининемия, основной критерий тяжести болезни, нормализуется в срок до 1—2 нед. Задержка этого грозного симптома — уже плохой прогностический признак. Полиурия, изостенурия, гипостенурия, скудный мочевой синдром могут держаться дольше. ОТИН — чаще благоприятно текущее заболевание.

Большинство больных выздоравливают. Более того, нам кажется, что подавляющее число случаев заболевания в силу малой выраженности клинической картины остается нераспознанным. Особенно трудны для диагностики случаи ОТИН, возникшие на фоне хронического заболевания почек. У редких больных развивается олигурическая почечная недостаточность или хронизация процесса. Типичную картину рассмотрим на примере одной больной.

Девушка 17 лет была направлена к нам по поводу ОГН. Выяснилось следующее. Она заболела ангиной, и был назначен антибиотик Буквально в первые 2—3 дня после начала инъекций антибиотика у нее повысилось артериальное давление, появились гематурия, выраженная (6 г/сут) протеинурия, полиурия до 3—4 л при очень низкой плотности, уровень креатинина — до 0,45 ммоль/л. Все это показалось нам очень подозрительным и мало похожим на ОП1, хотя девушка до этого была совершенно здорова. Мы ей сделали биопсию почки и нашли интактные клубочки. Гистологически были выявлены изменения по типу интерстициального нефрита. Вот тогда мы первый раз диагностировали это заболевание, это побудило нас в последующем посмотреть литературу и детально познакомиться с ним.

Что же его характеризует? Итак, острое начало. И, по сути дела, ОТИН клинически — это картина ОПН, но очень своеобразной. Она отличается от обычной почечной недостаточности, вызванной бактериальным шоком, переливанием крови или какими-либо другими причинами. Так, креатининемия при ОТИН уже в первые дни достигает высоких показателей.

Наряду с этим имеется достаточно выраженный мочевой синдром. Для этого заболевания характерно снижение плотности мочи. Мы много раз говорили, что там, где есть отек интерстиция, нарушается нормальное концентрирование и неизбежно падает плотность мочи. У нашей больной повысилось артериальное давление. В других случаях этого может и не быть.

АГ держится обычно недолго —дни, а креатининемия — около 2—4 нед. К этому же времени уменьшается и протеинурия, несколько снижается и полиурия. Важно отмстить, что на длительный срок сохраняется снижение концентрирования. На примере нашей больной как раз можно проследить такой классический вариант течения заболевания, когда началось все очень остро, а к 3-му месяцу уже практически все симптомы заболевания исчезли, кроме некоторого снижения плотности мочи, которая нормализовалась через год.

Совсем недавно в клинику пришла эта, уже взрослая, женщина, через 6 лет после того как мы с ней встречались. Она вышла замуж и пришла к нам с вопросом: можно ли ей рожать? Мы обследовали ее (включая биопсию) и убедились в том, что она полностью выздоровела. Далее, для ОПН, в основе которой лежит не ОТИН, характерно падение диуреза, практически больной перестает мочиться, а уровень креатинина начинает расти сообразно продолжительности анурии. Чем длительнее анурия, тем выше уровень креатинина.

При ОТИН уровень креатинина растет в первые же дни независимо от анурии и даже на фоне полиурии. В основе заболевания лежит аллергический отек, приводящий к повышению давления в интерстиции, сдавливаются канальцы и сосуды, и, как в таких случаях бывает, развивается рефлекторный спазм этих сосудов. Повышается внутриканальцевое давление.

В результате всего этого падает эффективное фильтрационное давление. Из курса физиологии Вы помните, что уровень фильтрации определяется не только давлением в капиллярах, но и степенью отрицательного давления в канальцах. Они как бы «высасывают» фильтрат из клубочка. Если же повышается давление в канальцах, то, естественно, фильтрация будет резко падать. К этому надо еще добавить и возникающую ишемию почек.

Описанное падение клубочковой фильтрации и ведет к росту уровня креатинина. Надо понять еще один механизм нарастания креатининемии. Каким образом, в отличие от ОПН иного генеза, растет уровень креатинина на фоне полиурии, как это объяснить? Попробуем на примере. За сутки в клубочках фильтруется в среднем около 200 л первичной мочи. При диурезе 1,5 л из 200 л реабсорбируется в канальцах 198,5 л. Раз имеется рост уровня креатинина, следовательно, КФ должна уменьшиться более, чем на 75%.

Значит, будет фильтроваться 50 л. Если при этом реабсорбция (а канальцы-то поражены) уменьшится только на 5%, то количество мочи теоретически должно составить 5 л. Таким образом, видно, что сохраняется 90% реабсорбции и при этом мочи очень много. Этот расчет нужен для того, чтобы понять, почему растет уровень креатинина, хотя количество мочи достаточное, даже избыточное. Клиническая картина ОТИН неоднородна.

Мы попытались ее классифицировать; насколько это удачно, не беремся судить, потому что это наши данные и с ними можно не согласиться. Важно просто понять, что бывают разные варианты ОТИН. Первый вариант — это так называемая развернутая форма (см. пример с больной девушкой 17 лет). Второй вариант — это вариант тина «банальной» ОПН.

У одного из наших больных была довольно длительная анурия, что давало повод предположить, что это обычная ОПН, но при изучении биоптата нашли типичную картину ОТИН. Третий вариант — это ОТИН на фоне хронического почечного заболевания. Эта ситуация очень трудна для диагностики.

Так, например, больному ХГН, заболевшему ангиной, назначают антибактериальные препараты и внезапно у него повышается артериальное давление, появляется выраженный мочевой осадок, растет уровень креатинина и т.д. И никому в голову не приходит, что речь идет о развитии ОТИН. В такой ситуации кроется очень большая опасность.

Следующие два варианта — это легкие формы ОТИН. Под нашим наблюдением находился больной, который заболел обычной формой ОТИН с обычной морфологической картиной, однако у него очень быстро наступило восстановление плотности мочи и очень быстро все проявления болезни исчезли. Нами эта форма названа абортивной (4-й вариант). И были еще 2 случая, когда уровень креатинина оставался в нормальных пределах. КФ очень резко падала, но не до 20—10 мл/мин. Морфологически, однако, отмечалась картина ОТИН. Такая форма нами названа очаговой (5-й вариант).

По-видимому, бывают случаи, когда аллергическая реакция захватывает не обе почки, а лишь одну или часть почки. Эги клинические варианты нужно знать для того, чтобы помнить об ОТИН не только тогда, когда он развивается в классическом виде, но и когда он протекает необычно.

Диагноз ОТИН — диагноз морфологический. Но когда об этом заболевании врач знает и помнит, то диагностировать его можно и клинически. В главе об острых лекарственных поражениях почек преимущественно аллергической природы нужно упомянуть варианты острой лекарственной болезни, сочетающиеся с ОТИН. Так, с развитием НС с морфологически доказанной картиной мембранозного нефрита сформировался острый интерстициальный нефрит у больного, принимавшего кантоприл. Особенно опасен прием каптоирила в сочетании с диуретиками. Еще один препарат — адриамицин. При его применении поражаются не только тубулярные, но и клубочковые базальные мембраны.

То же наблюдалось при развитии обратимой почечной недостаточности в случае использования рекомбинантного человеческого у-интерферона. Казалось бы, противоречий здесь нет. Очевидно, что специфика лекарственных препаратов, приведших к острому интерстициальному нефриту, вызывает повреждение и клубочков, и канальцев. Но подобные случаи — серьезный удар по чистоте нозологического принципа.

Формирование гранулематозного ОТИН, т.е. обнаружение в биоптате эпителиально-клеточных гранулем, при назначении фенилиропаноламина, эритромицина и амоксициллина, хинидина и триметонрина является серьезным доказательством иммунологической природы заболевания. Описан идиопатический ОТИН у больного несахарным диабетом.

Был хороший эффект от ГК. Описание морфологической картины полностью соответствует ОТИН: тяжелая кортикальная инфильтрация лимфоцитами, полиморфноядерными лейкоцитами, плазмоцитами; выраженный интерстициальный отек, в просвете канальцев — клеточные осколки, канальцы расширены; очаги изъязвления с экссудацией фибриноидного некротического материала. Возможно возникновение острой лекарственной болезни без развития почечной недостаточности. Согласитесь, что не упомянуть их нельзя.

Описаны пролиферативные и некротизирующие клубочковые изменения, связанные с применением пенициллина G. Специфические для ОГН изменения клубочков возникали в связи с приемом героина. Недавно было высказано предположение о том, что при синдроме Гудпасчера в анамнезе возможны указания на повышенную чувствительность к различным органическим растворителям.

Внутренние болезни: Лекции для студентов и врачей. В 60 в 2 томах / Под ред. Б.И.Шулутко.— Изд. 2-е, испр. и дополн.— Т. 2,- СПб., 1994,- 480 с.: с. 481-960.

Создано /АОФ /