Токсические и лекарственные гепатиты

Токсические и лекарственные гепатиты

Токсические, в том числе лекарственные гепатиты — довольно частая форма поражений печени. По сравнению с вирусными они встречаются намного реже. Метаболизм любого лекарственного препарата связан с печенью, но только некоторые из них повреждают ее.

При наличии уже существующих заболеваний печени существенно увеличивается частота реакций ее на лекарства. Отмечается еще одно важное обстоятельство: основными причинами острой недостаточности печени являются ее токсические поражения.

Деление на лекарственное и токсическое поражения условно. Мы сознательно уклоняемся от современной детальной классификации токсических и лекарственных веществ. В свое оправдание скажем, что лекции предназначены для широкого круга практических врачей и студентов. Детали оставим узким специалистам — гепатологам.

Патогенез. Известно более 300 лекарственных препаратов и около 6 млн. химических соединений, обладающих способностью повреждать печень. Обсудим вначале проблему лекарственных поражений, хотя еще раз подчеркнем условность деления.

Гепатотоксические лекарственные осложнения делятся на облигатные и факультативные. В настоящее время известно около 200 потенциально гепатотоксичных лекарственных препаратов.

Они вызывают повреждения печени обычно в средних дозах, и их токсичность возрастает с увеличением дозы. Эти препараты используются для экспериментальных повреждений печени. Речь идет, прежде всего, об углерода тетрахлориде, препаратах фосфора, хлороформе, мускарине.

Кроме этих гепатотоксических препаратов, существуют еще ряд лекарств из этой же группы, которые непосредственным токсическим действием на печеночную клетку не обладают, но приводят к нарушению функции печени вследствие ферментной индукции, например фенобарбитал, вызывающий гепатомегалию, кортизон, вызывающий жировую инфильтрацию печени.

Препараты железа могут увеличивать отложение железа в печени, и их относят к облигатным, потому что эти нарушения прямо связаны с дозой препарата.

Вторую группу составляют факультативные лекарственные препараты. Их действие на печень обусловлено аллергической реакцией, идиосинкразией, и повреждение печени не зависит от дозы.

Даже небольшие дозы при наличии идиосинкразии вызывают повреждения печени. Например к оксифенисатину (слабительное средство) в зависимости от чувствительности к нему может развиться как картина обычного персистирующего гепатита, так и гепатита по типу люпоидного с обнаружением LE-клеток, с агрессивным тяжелым течением.

Хорошо известный препарат метилдофа, (допегит) редко, но может вызвать активные формы хронического гепатита. В публикациях последних лег имеются упоминания охолестатическом действии тримегроприна, некротизирующем действии флуююксацила.

Особенностями этой формы поражений печени является их раннее, буквально после первых таблеток, возникновение, и длительно сохраняющаяся высокая чувствительность, которая обретает неспецифический характер, и тогда возникновение гепатита под влиянием допегита повышает чувствительность печени к другим препаратам.

Примером может служить тубазид. У 23% больных, принимающих тубазид, растет активность аминотрансфераз и повреждается печеночная ткань по типу хронического гепатита. Явный гепатит развивается у 10% больных.

Резко повышается чувствительность печени к тубазиду, при сочетании последнего с рифампицином, токсичность его намного возрастает. К таким же факультативным препаратам относится галотан (фторотан), используемый в анестезиологии.

Особенность галотановых гепатитов заключается в том, что после дачи наркоза они могут развиваться через 3 1/2 мес, поэтому их не всегда связывают с дачей галотана. Эти гепатиты обратимы, спустя 12—14 мес процесс заканчивается нормальной репарацией.

Основной механизм лекарственных повреждений печени связан с переокислением липидов мембраны цитоплазмы и клеточных органелл. В результате этого резко увеличивается порозность мембран и происходит как бы истечение компонентов клетки в экстрацеллюлярное пространство, сопровождающееся гибелью гепатоцитов.

Очень тесно связано с лекарственными формами поражений сравнительно новое и еще мало описанное поражение печени ксенобиотиками.

Попадая в организм, они наталкиваются на неприспособленность его к их обработке. Каждый раз процесс утилизации и детоксикации ксенобиотиков идет со сложным образованием новых ферментов или приспособлением имеющихся ферментов для их разложения.

Поскольку этот процесс для организма не является генетически обусловленным, то, естественно, возможности детоксикации ксенобиотиков весьма ограниченны.

При поступлении их в больших количествах возможно развитие ряда заболеваний, в том числе поражений печени, протекающих по типу токсических или лекарственных гепатитов.

Для развития хронических гепатитов, связанных с ксенобиотиками, характерна определенная цикличность процесса, где на первом этапе идет узнавание и адаптация, а на последующих — срыв адаптации и цитолиз, гибель клеток, тяжелые катоболические процессы, т.е. процессы повреждения ткани.

Один из видов ксенобиотиков — растворитель диметилформамид. Его воздействие было детально изучено. При исследовании биоптатов печени обнаружены очаговый некроз и микровезикулярный стеноз с резко выраженным гладким эндоплазматическим ретикулумом, плеоморфными митохондриями, кристаллическими включениями в гепатоцитах.

В наши дни нельзя не сказать о страдающих опийной и эфедриновой наркоманией. Чаще это мужчины. Надо иметь в виду, что у части наркоманов обнаруживается инфекция вирусом гепатита В и даже с суперинфекцией δ-вирусом, а также инфицирование вирусом гепатита С.

Говоря об интимных механизмах расстройств функции печени при токсических и лекарственных ее поражениях, нужно иметь в виду нарушающиеся на молекулярном уровне перекисное окисление липидов, осуществляемое посредством свободных радикалов, ковалентном связывании электрофильных метаболитов с белками и окислении или снижении содержания глутатиона.

Перечисленные начальные молекулярные изменения в свою очередь могут приводить к следующим функциональным и морфологическим изменениям в органе:

1) к повышению содержания в цитозоле Са2 + , который активизирует фосфолипазы и протеазы и может нарушать прикрепление микрофиламентов к плазматической мембране гепатоцита;

2) к полимеризации актина, что также приводит к разрушению микрофиламентов. Начальным этапом развития иммуноаллергического гепатита является ковалентное соединение лекарственных метаболитов с белками плазматической мембраны гепатоцита.

Второй этап, по-видимому,— иммунизация отдельных лиц белком плазматической мембраны, измененным под влиянием медикамента.

Одним из таких неоантигенов является цитохром Р-450 плазматической мембраны. Несмотря на то что этиология аутоиммунных заболеваний печени остается неизвестной, некоторые исследователи полагают, что этот вид ее заболеваний возникает в результате действия факторов окружающей среды на лиц с повышенной чувствительностью.

Однако выявлено и сочетание некоторых генетических факторов с болезнями печени. Например при первичном билиарном циррозе печени антигены гистосовместимости (HLA) относятся к локусам DRWS и С4В2, а при хроническом активном гепатите — к локусам BS и DR3.

В связи с токсическим гепатитом нужно оговорить сравнительно редкое заболевание — одну из форм порфирии. В основе этого заболевания лежит врожденное нарушение синтеза гема в печеночных клетках.

Имеет место генетический дефект уропорфириногенсинтетазы. Тем не менее, гем синтезируется, но ценой чрезмерной активности ряда ферментных систем.

И все же в организме накапливаются предшественники гема, обладающие токсическими свойствами. Часть этих токсичных продуктов выводится почками, но при поступлении некоторых химических веществ может наступить декомпенсация и в организме накапливается все большее количество токсичных предшественников гема.

Сама порфирия может протекать в острой форме, это довольно тяжелый вариант, он составляет около 70% от всех форм порфирии. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Патогенетические звенья заболевания — нарушения миелинообразования в солнечном сплетении и периферических нервах. Это обусловливает основные клинические синдромы — желудочно-кишечные и неврологические расстройства.

Возможны боли в животе различной интенсивности и локализации, полиневриты, вялые параличи, парезы. Важно, что ухудшение в течении заболевания провоцируются приемом барбитуратов, эстрогенов, сульфаниламидов, алкоголем. Ухудшается состояние при беременности.

Самая частая форма — кожная. В развитии ее, наряду с наследственной отягощенностью, большое значение придают злоупотреблению алкоголем и контактам с этилированным бензином.

При порфирии появляются пузыри на открытых участках тела при незначительном облучении ультрафиолетовыми лучами. На долгое время остается пигментация этих поверхностей.

Чаще болеют мужчины старше 40 лет, особенно алкоголики. Возможны латентные, абдоминальные формы. Описывают смешанную форму (южноафриканский тип).

Клиническая триада — желтуха, кожные проявления, боли в животе — является основанием для того, чтобы заподозрить порфирию.

Создано /АОФ /