Тактика применения глюкокортикоидов в клинике внутренних болезней

Тактика применения глюкокортикоидов в клинике внутренних болезней

Одним из результатов бурного развития эндокринологии явилось научно обоснованное внедрение в клиническую практику методов гормонотерапии при неэндокринных заболеваниях. Это в первую очередь касается использования глюкокортикоидов (ГК).

В настоящее время трудно перечислить заболевания, при которых ГК дают выраженный лечебный эффект. Впервые впечатляющий эффект кортизона был отмечен в 1948 г., Когда Hench в клинике использовал препарат для лечения больных с ревматоидным артритом.

Вскоре группа исследователей (Hench, Keudall, Reichstein) получили Нобелевскую премию, а многочисленная категория больных — возможность существенно улучшить качество жизни. Одним из первых воспользовался новым «чудесным» методом лечения французский живописец P.Dufy.

Был он тяжелым инвалидом по причине тяжелого поражения суставов. Однако после лечения кортизоном смог снова взять кисть, и свою дальнейшую творческую деятельность он считал гимном кортизону и его создателям. В знак благодарности одну из своих лучших картин, на которой изображены великолепные цветы, он назвал «La Cortisone».

Однако вскоре после внедрения кортизона в клиническую практику стали появляться сообщения о его нежелательных эффектах. Большинство этих явлений были известны из клинической картины эндогенного гиперкортицизма, описанной впервые Кушингом в 1932 г.

В связи с этим в последующие годы уделялось внимание не только созданию новых синтетических аналогов кортизона, изучению фармакодинамики и фармакокинетики ГК, но и совершенствованию методов их использования, делающих терапию эффективной и безопасной.

В настоящее время установлено влияние ГК на обменные, воспалительные и иммунные процессы. В клинике внутренних болезней широко используется способность ГК подавлять все элементы воспаления с уменьшением проницаемости капилляров, экссудации, пролиферации; снижать активность гиалуронидазы, тормозить внутриклеточный синтез гистамина, гиперергическую реакцию на комплекс антиген — антитело.

Важно отметить, что все эти желаемые эффекты достигаются дозами, значительно превышающие физиологические. В этом основное отличие фармакодинамической терапии ГК от заместительной. При использовании ГК проявляются'все присущие им биологические эффекты, многие из которых являются побочными, формирующими развитие осложнений — сахарного диабета, остеопороза, нефролитиаза и др. В настоящее время накоплен достаточный опыт, позволяющий добиваться максимальной эффективности лечения ГК при минимальном риске развития осложнений.

Меры профилактики осложнений длительной терапии ГК должны основываться на учете влияния этих гормонов на деятельность основных органов и систем. Коротко остановимся на основных эффектах ГК.

Углеводный обмен. Глюкокортикоиды стимулируют образование углеводов из аминокислот, нарушают депонирование глюкозы, снижают чувствительность периферических тканей к инсулину, в целом оказывают диабетогенное действие. Способность ГК тормозить реабсорбцию глюкозы в канальцах почек может явиться причиной ренальной глюкозурии. Антикетогенное действие кортизола определяет клини ческую особенность стероидного диабета — отсутствие склонности к развитию кетоацидоза.

Жировой обмен. Глюкокортикоиды усиливают всасывание жира в кишечнике. Повышенное образование углеводов при достаточном количестве; инсулина способствует синтезу жира; с другой стороны, ГК дакW жиромобилизующий эффект. Существенно влияет на динамику массь| тела способность ГК повышать аппетит. Избыток ГК вызывает ценА трипетальное перераспределение жирового депо — преимущественное отложение жира в области туловища и лица за счет конечностей!

Белковый обмен. Хорошо известен клиницистам мощный катаболический эффект ГК. Снижается синтез белка, увеличивается выведение азота с мочой, создается отрицательный азотистый баланс, повышается скорость синтеза и распада альбумина плазмы. Длительный избыток кортизола ведет к обеднению организма белками, атрофии мышц, появлению отеков, развитию остеопороза. У детей отмечается задержка роста. Водно-солевой обмен. ГК увеличивает скорость КФ, снижает канальцевую реабсорбцию, подавляя чувствительность канальцев к действию вазопрессина, повышают содержание натрия и воды во внеклеточном пространстве. Под влиянием ГК происходит задержка в организме натрия, хлора и усиление выделения с мочой калия, мочевой кислоты, креатинина.

Метаболизм кальция в костной ткани. Большое клиническое значение имеет влияние ГК на метаболизм кальция. Установлена их способность угнетать синтез активной формы витамина D в почках — кальцитриола, и тем самым угнетать абсорбцию кальция в кишечнике.

Дефицит поступления кальция нередко сопровождается компенсаторным повышением концентрации паратгормона (ПТГ), результатом чего является массивная мобилизация кальция из костного депо. Одновременно усиливается экскреция кальция и фосфора с мочой, что, с одной стороны, способствует деминерализации скелета, а с другой — формированию нефролитиаза и нефрокальциноза.

Кроме того, ГК тормозят процессы образования костной ткани за счет снижения функции остеобластов. Результатом этих влияний является закономерное развитие остеопороза. При этом изменения скелета иногда могут доминировать в клинической картине болезни, являться причиной глубокой инвалидизации. Мощное лекарственное средство в руках неумелого доктора может превратиться в средство огромной разрушительной силы. Вряд ли прикованный к постели больной будет с благодарностью вспоминать тот день, когда впервые получил ГК, даже ели эта терапия привела к урежению приступов бройхиальной астмы.

Системные эффекты ГК. Глюкокортикоиды стимулируют костномозговое кроветворение, в особенности продукцию нейтрофилов, в меньшей степени эритроцитов и тромбоцитов, вызывают лимфоцитопению и эозинопению; повышают кислотои ферментообразующую функцию желудка, что может способствовать образованию язв желудочно-кишечного тракта на фоне снижения анаболических процессов. Психотропный эффект ГК может проявляться психическими нарушениями от слабо выраженных проявлений до настоящих психозов — истерии, депрессии с суицидными попытками и др.

ГК активно участвуют в поддержании гемодинамики за счет повышения чувствительности -вазопрессоров к прессорному влиянию норадреналина и регулирующей роли в обеспечении нормального ОЦК. Секреция ГК в естественных условиях подчиняется циркадному ритму, который, в свою очередь, подвержен влиянию механизмов стресса и отрицательной обратной связи.

Регуляторная система гипоталамус — гипофиз — надпочечники быстро реагирует на изменение уровня ГК и обеспечивает их оптимальное содержание. Концентрация кортизола в плазме крови в норме составляет 140—500 нмоль/л между 7 и 9 ч утра; в полночь эта величина составляет всего 1/4— 1/10 часть от утренней. Указанный циркадный ритм относительно стабилен. У взрослого человека в сутки вырабатывается 15—30 мг кортизола, 2—5 мг кортикостерона. В условиях стресса выработка ГК редко возрастает.

Препараты глюкокортикоидов. В клинической практике используются природные ГК — кортизон, гидрокортизон и их синтетические аналоги (преднизолон, преднизон, дексаметазон и др.). Естественные гормоны, наряду с глюкокортикоидной активностью, обладают выраженным минералокортикоидным эффектом, поэтому показания к их применению в основном ограничиваются заместительной терапией.

В практике лечения неэндокринных болезней, как правило, применяют синтетические аналоги кортизона. Эти соединения более активны, чем природные ГК, действуют в меньших дозах, почти не влияют на минеральный обмен, некоторые из них (главным образом фторированные производные) более удобны для местного применения, так как медленно всасываются.

Следует отметить, что все эти препараты, являясь представителями одной группы, значительно отличаются по активности, длительности действия и что особенно важно — отмечается существенное различие в спектре их побочного действия, что совершенно необходимо учитывать в клинической практике (табл. 19).

Тактика лечения глюкокортикоидами. Учитывая большое количество побочных эффектов ГК, их следует назначать строго аргументированно. Необходимо учитывать иммуносупрессивный эффект ГК, возможность активации или неблагоприятного течения некоторых инфекций (пиелонефрита, туберкулеза и др.), склонность их к латентному течению.

ГК могут взаимодействовать с другими лекарственными средствами, известна их способность ослаблять активность антидиабетических и гипотензивных средств, антикоагулянтов, наркотиков, химиопрепаратов. С другой стороны, под влиянием ГК усиливается действие бронхолитиков, иммунодепрессантов, сердечных гликозидов, индометацина.

Под влиянием длительного лечения ГК отмечается снижение резервов адаптации. После 4—5-месячного курса лечения у 40% больных развиваются атрофические изменения в коре надпочечников. Для таких больных представляет опасность развития недостаточности коры надпочечников, любая стрессовая ситуация, в том числе инфекция, травма, оперативное вмешательство.

В связи со сказанным становится понятно, насколько сложно и ответственно принятие решения об отмене ГК. При назначении терапии необходимо тщательно проанализирова п> наличие противопоказаний — сахарного диабета, туберкулеза, хронического пиелонефрита, остеопороза, пептической язвы, психических заболеваний, глаукомы, склонности к тромбозам.

В этих случаях риск гормонотерапии может быть оправдан лишь прогнозируемой высокой эффективностью. Абсолютных противопоказаний к ГК нет в случае назначения их по жизненным показаниям и краткосрочного применения.

Методика лечения.

Существуют различные способы введения ГК — пероральный, внутривенный, внутримышечный, ингаляционный, интраартикулярный; в дерматологической практике они применяются наружно. В клинике внутренних болезней при плановой терапии чаще используется пероральный способ. Основной принцип терапии — достижение максимального эффекта при минимальных дозах. Начальная доза при этом может быть различной и зависит от характера заболевания, остроты патологического процесса, сопутствующих заболеваний.

Наиболее высокие дозы (100 мг и выше в пересчете на преднизолон) применяются при лейкозе, гемолитической анемии иммунного генеза, при трансплантации органов и тканей для подавления реакции отторжения.

При ревматоидном полиартрите, БА, дерматозах используются, как правило, меньшие дозы. В любом случае при отсутствии положительного клинического эффекта в течение первых 5—7 дней использования ГК необходимо повысить дозу препарата или повторно рассмотреть вопрос о целесообразности гормонотерапии. В настоящее время наиболее широко используется циркадная терапия с учетом фимзиологического суточного ритма секреции гормонов.

Введение ГК утром, во время максимальной секреции эндогенных гормонов, оказывает меньший супрессивный эффект на выработку АКТГ. При достижении положительного эффекта целесообразно перейти на альтернирующую терапию — прием 48-часовой дозы ГК одномоментно утром через день. Такой способ введения позволяет избежать атрофии коры надпочечников и сохранить резервы адаптации. В дни отсутствия ГК целесообразен прием НПВП или антигистаминных средств.

Иногда могут оказаться эффективными и другие виды прерывистого введения ГК, например так называемая интермитирующая терапия (3—4 дня прием препарата, затем 3—4 дня — перерыв). Общепринятой методикой отмены ГК является постепенное сниже ние дозы препаратов. При этом снижение суточной дозы до 10—15 мг преднизолона может проводиться быстро (если не обостряется патологический процесс), дальнейшее снижение требует осторожности.Введение АКТГ для стимуляции надпочечников признано неэффективным.

Больные, длительно получающие терапию ГК, нуждаются в мерах профилактики острой недостаточности коры надпочечников в условиях стресса. При этом доза ГК должна быть повышена. В случае реальной угрозы надпочечникового криза (при оперативном вмешательстве, в условиях стресса, присоединения инфекции и др.) целесообразно перейти на парентеральный путь введения ГК (по 50—75 мг суспензии гидрокортизона внутримышечно каждые 6 ч, при необходимости — дополнительно вводить внутривенно водорастворимые препараты кортизона).

В послеоперационном периоде по мере нормализации состояния дозу постепенно уменьшают и через 6—8 дней возвращаются к дооперационной тактике лечения. При мелких хирургических вмешательствах (экстракция зуба) или инструментальных исследованиях обычно бывает достаточно однократного введения 25—50 мг преднизолона.

Восстановление функции коры надпочечников наблюдается обычно через 1—2 мес после отмены курса лечения. Однако в случае развития стрессовой ситуации в ближайшие 6 мес после отмены препарата больной нуждается в назначении ГК. В течение всего периода лечения должны проводиться мероприятия по профилактике побочных эффектов ГК. Назовем основные из них.

1. Профилактика сахарного диабета и ожирения: — диета с ограничением углеводов, достаточным количеством белков; — систематический контроль за гликемией, массой тела.

2. Профилактика стероидных язв желудочно-кишечного тракта: — прием препаратов после еды; — назначение антацидов, особенно при необходимости приема высоких доз ГК; — безотлагательное обследование при появлении диспептических жалоб.

3. Профилактика остеопороза: — анаболитические стероиды (ретаболил 25 мг 1 раз в 3 нед); — препараты кальция, калия; — борьба с гиподинамией (ЛФК, массаж); — активные формы витамина D (оксидевит, 1 мкг 2 раза в сутки с уменьшением дозы в летнее время); — при наличии клинических проявлений остеопороза — повторные курсы кальцитрина (150 ЕД на курс).

4. Профилактика острой недостаточности коры надпочечников: — применение циркадной и альтернирующей терапии; — постепенное снижение дозы препарата в период прекращения лечения; — увеличение дозы ГК в экстремальных ситуациях.

5. Систематическое обследование для выявления очагов инфекции, контроль за артериальным давлением, состоянием психики.

Внутренние болезни: Лекции для студентов и врачей. В 60 в 2 томах / Под ред. Б.И.Шулутко.— Изд. 2-е, испр. и дополн.— Т. 2,- СПб., 1994,- 480 с.: с. 481-960.

Создано /АОФ /