Печень и обмен ферментов

Печень и обмен ферментов

Очень важным видом обмена, имеющим прямое отношение к диагностике заболеваний печени, является обмен ферментов. Последние обеспечивают все (!) метаболические процессы.

В печени не только синтезируется подавляющее их большинство, но и обеспечивается их динамическое постоянство, а также регулируется их распад.

Все ферменты имеют белковую природу, они синтезируются рибосомами гепатоцитов, сами клеточные органсллы гепатоцитов также имеют свой специфический набор ферментов.

Так, митохондрии содержат преимущественно ферменты энергетического обмена, гранулярный эндоплазматический ретикулум — белкового синтеза, а гладкий ретикулум — углеводного и липидного синтеза.

Большинство гидролаз содержится в лизосомах. Еще лет 15—20 назад было известно немногим более 2 тыс, ферментов. Каждый год их количество за счет вновь открытых возрастает приблизительно на 100.

Около 50% белка идет на синтез ферментов, поэтому любое нарушение белкового обмена — всегда ферментопатия. Ферментологический гомеостаз столь же важен, как и водный, электролитный, кислотный, а может быть, даже и более.

Существует несколько классификаций ферментов, в зависимости от функций клеток печени и их мембран, а также от места их образования. С этой точки зрения удобна классификация Bucheg и Klingenberg.

I группа — органоспецифические ферменты: 
	1) секреторные; 
	2) индикаторные; 
	3) экскреторные. 
II группа — клеточноспецифические ферменты. 
III группа— органеллоспецифические ферменты.

Секреторные ферменты синтезируются в печени, затем выделяются в плазму крови и там осуществляют свое действие. Примером деятельности таких ферментов являются факторы свертывания (прои антикоагулянты), холинэстеразы, церулоплазмин.

Распределение индикаторных ферментов в субклеточных образованиях гепатоцитов и эпителии желчных ходов помогает определить степень деструкции клеток. В цитоплазме гепатоцитов находятся аминотрансферазы АсАТ, АлАТ, лактатдегидрогеназа (ЛДГ), в митохондриях — малатдегидрогеназа (МДГ), глутаматдегидрогеназа (ГлДГ) и изофермент м-АСТ.

В эндоплазматическом регикулуме локализованы детоксицирующие гидроксилазы, ацилазы, ферменты конъюгирования билирубина. В рибосомах гладкого регикулума локализована холинэстераза, церулоплазмин.

Здесь синтезируется ɑ-фетопротеин, гидролитические ферменты локализованы в лизосомах. Мембранно-связанные ферменты: γ-глутаматтранспептидаза (ГГТП), щелочная фосфатаза (ЩФ), лейцииаминопептидаза (ЛАП), 5-нуклеотидаза, известные еще как холестагические, экскреторные, реактивные, расположены преимущественно в мембранах вблизи билиарного полюса гепатоцита или в каналикулярной мембране, а также в клетках желчных протоков.

Гистохимически установлено, что молекулы ГГТП находятся, в основном, в мембранах, окружающих просвет желчных ходов, в цитоплазме гепатоцита. Главным субстратом фермента является глутатион.

Повышение активности ГГТП можно наблюдать при многих заболеваниях печени, а также в результате воздействия разных химических соединений, в том числе и многих лекарственных средств.

При этом не обязательно должен иметься холестаз, поэтому правильнее называть эти ферменты мембранными или реактивными, а не холестатическими. При холестазе активность ГГТП нарастает, в основном, за счет появившихся холестатических липопротеинов, носителей ГГТП-акгивности, таких, как липопротеин-Х (ЛП-Х) или медленно мигрирующие ЛПВП.

Связь фермента с апобелками-А не ассоциируется с каким-либо определенным заболеванием, а обусловлена, в основном, отношением общего холестерола к активности ГГТП. У больных с иктеричной и аниктеричной формой холестаза основная фракция фермента ассоциируется с апобелками-В.

Наоборот, у пациентов без холестаза небольшая часть апобелков-В связана с ГПГП. Не во всех случаях гипохолестеринемии повышается активность ГГТП. Большая часть ГГТП в сыворотке крови здоровых транспортируется ЛПВП.

При внепеченочном холестазе активность ГГТП в ЛПВП понижена, но сравнению со здоровыми лицами. В небольшой степени активность ГГТП индуцируется многими лекарственными средствами: барбитуратами, антикоагулянтами, противоэпилептическими и противоревматическими средствами, ГК, цитостатическими средствами, анаболическими стероидами, наркотическими веществами, антибиотиками и др.

Острые медикаментозные гепатиты с холестазом протекают с более высокой активностью фермента, чем цитолитические формы. Эстрогены, в том числе и контрацептивные средства, незначительно повышают активность ГГТП. В норме в крови находят 2 изофермепта ГГТП, в условиях холестаза удается выделить 5 изоформ.

Повышение активности ГГТП крови происходит при паренхиматозных повреждениях печени, приеме алкоголя, внутрии внепеченочной обструкции желчных протоков, печеночной недостаточности при декомпенсации кровообращения, хроническом панкреатите, метастазах опухоли.

Рост активности ГГТП обнаруживается после приема уже 30—80 г водки. В условиях приема больших доз алкоголя растет активность ГГТП и АсАТ, превышающим таковое АлАТ. Активность ГГТП повышается при токсическом влиянии лекарственных препаратов.

Среди изоформ ГГТП фракция с подвижностью у-глобулинов является чувствительным тестом холестаза у пациентов с холангитом и опухолью печени. При различных патологических состояниях, начиная от гипоксии и кончая некрозом клетки, эти ферменты выходят из клетки, попадают в кровь и определяются там в большем количестве.

При гипоксии клетка как таковая сохраняется, речь идет об изменении проницаемости клеточных мембран, повышении их порозности. Некоторые индикаторные ферменты синтезируются и функционируют не только в печеночных клетках, так, аминотрансфераза есть в миокарде, поэтому при ИМ увеличивается концентрация АсАТ в крови.

Вовлечение в патологический процесс митохондрий сопровождается ростом активности ГлДГ. Повышение активности ГлДГ является ранним признаком алкогольного гепатита, так как алкоголь метаболизируется в митохондриях.

8—10-кратное повышение активности ГлДГ при умеренной активации АсАТ и АлАТ характерно для обструктивной желтухи. Умеренно повышенная активность ГлДГ при значительном увеличении активности АлАТ и АсАТ более характерна для паренхиматозной гипербилирубинемии.

В работах последних лет указывается на недавно открытый фермент —тирозилсульфотрансферазу. Она локализуется в связанной с мембранами фракции, имеет 20-кратпые различия в индивидуальном уровне активности, что может отражать индивидуальные различия в степени посттрансляционного сульфатирования протеинов.

Ее активность не коррелирует с хорошо знакомыми ферментами АсАТ и АлАТ, поэтому ее патофизиологическое и диагностическое значение пока неясно. Экскреторные ферменты синтезируются в различных органах, в том числе и в печени, однако захват этих ферментов и транспорт осуществляется печеночными клетками.

При нарушении экскреторной функции активность этих ферментов в крови растет. Речь идет о внепеченочном росте, поскольку гипоферментия связана с невозможностью прохода всех ферментов через печень. Примером таких ферментов является ЩФ.

Клеточно-специфические ферменты объединяют АТФфазу, 5нуклеотидазу и ту же ЩФ, потому что в норме они накапливаются в гепатоцитах. Органеллоспецифические ферменты, как явствует из названия, содержатся в органеллах гепатоцитов.

К ним относится ГлДГ, которая находится в митохондриях и попадает в кровь при гибели клетки. Подведем промежуточный итог. Определение ферментов в крови, названное Вроблевски энзимологической пункцией,—чрезвычайно важное исследование при заболеваниях печени.

Изменения активности ферментов характеризуют тот или иной патологический процесс. Активность аминотрансфераз, как АсАТ, так и АлАТ, максимально возрастает при повреждении гепатоцита, однако рост этот неспецифический и в большей степени характеризует динамику процесса, чем его нозологическую принадлежность.

Значительное увеличение активности этих ферментов наблюдается при острых гепатитах, при травмах печени, меньшее — при хронических гепатитах и циррозах и весьма незначительное — при опухолях.

Специфические ферменты печени (фруктозо-1-фосфатальдолаза, урокиназа) в норме отсутствуют в плазме крови и появляются только при патологических состояниях печени. Активность сорбитдегидрогеназы и ГлДГ нарастает в начале воспалительного процесса и характеризует главным образом повреждение гепатоцитов.

ЩФ представляет большую ценность для дифференциальной диагностики желтух, и рост ее активности имеет место при билестазе. Уменьшение активности холинэстеразы характерно для снижения функции печени.

Известный фермент церулоплазмин, представляет собой белковый комплекс (гликопротеин), в котором а-глобулин связан с медью сыворотки. Он увеличивается при альтерации и существенно растет при циррозе. ГГТП дает очень хорошую возможность для интерпретации функции печени.

Изолированное повышение активности ГГТП заставляет думать о холестазе или раке печени, а высокая активность ГГТП и ЩФ существенно повышает вероятность опухоли.

При очень высокой активности ГГТП следует предположить наличие хронического алкоголизма, холестаза, рака печени, интоксикации или сочетание этих патологических процессов. Метаболические процессы оцениваются функциональными нагрузочными тестами (бромсульфофталеиновый тест с бензойной кислотой, толерантность к галактозе). О состоянии экскреторных процессов судят по содержанию в сыворотке крови конъюгированного билирубина и желчных кислот, уробилиногена в моче.

Снижение синтетических процессов в гепатоцитах при хроническом поражении печени отражает гипоальбумипемия, гипохолестеринемия, в том числе и гипо-«-холестеринемия, низкая активность холинэстеразы, снижение протромбинового времени, концентрация в крови фибриногена, ингибирование синтеза лецитинхолестеринацетилтрансферазы и накопление в крови свободного ХС.

Реактивные изменения эпителия желчевыводящих путей, явления внутрипеченочного холестаза отражают активность ЩФ, ГТТ, 5-нуклеотидазы, лейцинаминопептидазы.

Нарушение иммунного статуса оценивают на основании содержания в крови белков острой фазы (С-реактивного белка, ɑ1-ингибитора протеиназ, орозомукоида), белковых фракций сыворотки крови при электрофорезе, определения классов иммуноглобулинов, показателей тестов клеточной иммунологии.

Этиологические факторы оценивают по данным иммунологических тестов: АТ к вирусу гепатита А или В и т.д. Наличие неопластического процесса можно подтвердить при исследовании ɑ-фетопротеина, белков-маркеров опухолевого процесса.

Нарушение функции печени сопряжено с изменением обмена ЛП. Изменение рецепторного взаимодействия ЛП с гепатоцитами, ингибирование липолиза приводят к гиперлипопротеинемии. Гипертригл ицеридемия характерна для разных патологических процессов в печени.

Гиперхолестеринемия чаще встречается при закупорке желчных протоков и обтурационной желтухе, а также при поражении паренхимы печени. При хроническом гепатите в крови накапливается свободный ХС в результате снижения его эстерификации в сосудистом русле.

При выраженном холестазе формируется холестатическая макроформа — ЛП-Х, который является комплексом β-ЛП с фрагментом плазматической мембраны, возникающим в условиях действия желчных кислот как детергент.

Создано /АОФ /