Механизмы и типы аллергических реакций

Механизмы и типы аллергических реакций

Под аллергическими реакциями понимают реакции организма на вещества, являющиеся для него антигенными. В процессе этих реакций происходит не только нейтрализация антигена, но и повреждение собственных органов и тканей. В ответ на иммунное повреждение развивается воспаление, реализация которого осуществляется обычными реакциями, которые в силу различных причин стали избыточными или извращенными.

Аутоиммунными процессами (заболеваниями), в отличие от аллергических реакций, называют такие, при которых происходит выработка патологических АТ, направленных против собственных нормальных тканей организма.

Кратко напомним характеристики основных участников специфических иммунных реакций.

В них участвуют клетки — макрофаги (моноциты) и лимфоциты — и гуморальные факторы — иммуноглобулины.

Макрофаги (моноциты) играют роль как антигенпредставлющих (антигенпрезентирующих) клеток (см. тип 4 аллергических реакций), так и роль регулирующих клеток-хелперов (помощников),

Лимфоциты представлены различными по структурным и функциональным особенностям группами клеток. В-лимфоциты сами и образующиеся при их трансформации плазматические клетки вырабатывают специфические АТ — иммуноглобулины. Различные мулы Т-лимфоцитов могут стимулировать (хелперы) или подавлять (супрессоры) активность В-лимфоцитов, а также самостоятельно (нормальные киллеры) или через посредство иммуноглобулинов (см. тип 6 аллергических реакций) уничтожать чужеродные клеточные структуры. Функций других Т-лимфоцитов мы сегодня касаться не будем.

Иммуноглобулины, синтезируемые В-лимфоцитами и плазматическими клетками, состоят из двух тяжелых и двух легких белковых цепей, образующих структуру, имеющую на одном своем конце анти-генсвязывающий фрагмент, а на другом — фрагмент, обеспечивающий способность иммуноглобулинов к «кристаллизации» или активации комплемента — Fc-фрагмент. В «кристаллизованном» состоянии в плазме крови находится у здоровых людей только IgM, функционирующая молекула которого состоит из 5 связанных между собой Fc-фрагментами молекул иммуноглобулина. Fc-фрагмент IgG и IgM способен активировать комплемент при связывании этими иммуноглобулинами специфических антигенов. Реакции, опосредованные IgE и IgA, протекают без участия комплемента, так как Fc-фрагмент IgE связывается со специфическим Fc-рецептором, находящимся на мембранах различных клеток, а Fc-фрагмент IgA — с особым белковым компонентом, обеспечивающим его стабильность в различных секретах.

Неспецифическим компонентом является система комплемента, но так как она активируется специфическими иммуноглобулинами и способна сама быть причиной аллергических реакций, вспомним и ее характеристики.

Система комплемента — комплекс из 9 белков (Cl—С9), синтезируемых макрофагами и гепатоцитами, находящихся в плазме крови.

Физиологическое значение системы комплемента заключается в инициации защитной воспалительной реакции в ответ на внедрение возбудителей заболеваний путем активации нейтрофилов, макрофагов и других клеток, участвующих в воспалении.

Патогенное действие системы комплемента указано в описании аллергических реакций.

Активация комплемента происходит каскадным ферментативным путем, т.е. начальный компонент, активируясь, приобретает свойства протеолитического фермента и превращает в протеолитические ферменты последующие компоненты, отщепляя от них олигопептиды.

Активация комплемента возможна классическим и альтернативным путями. ;

Классический путь заключается в связывании и активации С1 комплексом антиген — АТ. Активированный С1 приводит к одновременной активации и связыванию С2 и С4, образующих комплекс С2 — С4 (СЗ-конвертаза).

В плазме крови содержатся вещества, обладающие способностью тормозить активность С1- и СЗ-конвертазы. При недостатке антикомплементарных факторов происходит нерегулируемая активация комплемента, клинически проявляющаяся отеком Квинке.

Если произошла активация СЗ компонента комплемента СЗ-конвертазой, то начинается немедленная сборка мембраноатакующего комплекса из СЗ-активируемых компонентов С5 — С9. Мембраноатакующий комплекс представляет собой полый белковый липо-фильный цилиндр, стенки которого образованы продольно располагающимися молекулами С5 — С9, свободные концы которых обладают патофизиологической и протеолитической активностью и обеспечивают способность мембраноатакующего комплекса стимулировать лейкоциты и макрофаги, а при аллергических реакциях — повреждать клеточные мембраны и компоненты межклеточного вещества.

Альтернативный путь активации комплемента начинается непосредственно с активации СЗ компонента, которая может возникать под действием йодсодержащих рентгеноконтрастных препаратов, других лекарственных веществ, чужеродных белков, агрегированного иммуноглобулина.

При активации комплемента альтернативным путем всегда развивается повреждение тканей, так как антикомплементарная активность плазмы крови, способная уменьшать активность С1- и СЗ-конвертазы, не оказывает своего регулирующего действия.

Клинически активация комплемента по альтернативному пути проявляется анафилактоидными реакциями, которые отличаются от анафилактических (аллергических) отсутствием сенсибилизации и прямой дозозависимостью. Лечебные мероприятия при анафилактоидных реакциях должны быть такими же, как при анафилактическом щоке.

В патогенезе лекарственной болезни (включая сывороточную болезнь) могут принимать участие все нижеперечисленные реакции.

В настоящее время различают 6 типов аллергических реакций но классификации S.Sell (1990) являющейся дальнейшей модернизацией классификации R.Coombs и P.Gell (1964).

Тип 1 — анафилактический.

Развивается в организме, сенсибилизация которого характеризуется гиперпродукцией цитофильных IgE. Вследствие цитофильности IgE (реагины) быстро фиксируются Fc -фрагментом на тканевых базофилах — тучных клетках и, в меньшей степени, на эозинофилах и других клетках. Вследствие этого концентрация IgE в плазме крови крайне низкая, составляет сотые доли процента от всех иммуноглобулинов. Система комплемента в этой реакции не участвует, гак как Fc-фрагмент IgE фиксирован к мембране тучной клетки, и активирует ее, а не комплемент.

типы аллергических реакций

При попадании в сенсибилизированный организм специфического АГ циркулирующий IgE, вследствие крайне низкой концентрации, не способен связать его в циркулирующей крови, и антиген достигает тканей, содержащих тучные клетки. При связывании каждой молекулы антигена с двумя молекулами IgE (необходимое условие — относительный избыток АТ!) на поверхности тучной клетки происходит ее активация с выбросом большого количества биологически активных веществ.

Тип контакта. Выброс накопленного в тучной клетке гистамина, образование и выделение производных арахидоновой кислоты (особенно ПГ F2а и лейкотриенов — «медленно реагирующей субстанции анафилаксии») приводит к развитию «реакции локальной гиперемии», проявляющейся расширением капилляров и повышением их проницаемости и облегчающей поступление в зону связывания антигена циркулирующих иммуноглобулинов и клеток. Синтезируемые и выделяемые тучными клетками хемотаксические факторы (нейтрофильный и эозинофильный) вызывают выход соответствующих клеток из капилляров и инфильтрацию ими зоны реакции, а фактор активации тромбоцитов приводит к гиперкоагуляции и дальнейшей эскалации воспаления, стимулируя выброс тромбоцитарных факторов свертывания и серотонина. Выделение ферментов из тучных клеток и привлеченных в зону реакции других клеток также стимулирует дальнейшее развитие воспаления.

У здоровых лиц реакция ответственна за быстрый воспалительный ответ на внедрение патогенных агентов, и не приводит к повреждению собственных тканей. Нозологические формы: анафилактический шок, внешняя бронхиальная астма, поллиноз, аллергический ринит, крапивница.

Реакция предотвращается элиминационными мероприятиями, десенсибилизацией, в том числе специфической, или иммуносупрессией. Эффективными лекарственными средствами являются симпато-миметики сβ2-адреномиметическим эффектом, д и натриевый хро могли кат, глюкокортикостероиды и антигистаминные препараты с антисеротониновым эффектом — метисергид, ципрогептадин. Обычные антигистаминные препараты не предотвращают этой реакции.

Тип 2 — цитотоксический

Тип 2 — цитотоксический (рис. 2). Сенсибилизация характеризуется выработкой АТ против антигенов, служащих непосредственными или вторичными компонентами клеточных мембран. Антителами являются IgG, частично — IgM.

Молекула иммуноглобулина связывается с антигеном, находящимся в клеточной мембране, своим Fab-фрагментом. Свободный Fc фрагмент, его СН2 домен связывает комплемент, который в процессе активации образует мембраноатакующий комплекс, перфорирующий мембрану клетки с последующим ее лизисом.

При появлении АТ к внеклеточным структурам, например, к ГБМ, происходит ее повреждение по комплементзависимому механизму. У здоровых лиц реакция ответственна за уничтожение стареющих или чужих клеток.

Нозологические формы: иммуноцигопении, аутоиммунные ти-реоидиты, панкреатиты, пневмониты, синдром Гудпасчера, анти-тельные ГН, вирусные гепатиты. По-видимому, эта же реакция является основной в патогенезе ревматизма. В эту же группу входят ятрогенные трансфузионные, а также трансплантационные реакции.

Реакция предотвращается иммунотерапией, осуществляемой кортикостероидами или цитостатическими препаратами (циклоспорин А, актиномицин, антагонисты пурина и др.)

Тип 3 — иммунокомплексный

Тип 3 — иммунокомплексный (рис. 3). Возникает при появлении в плазме крови патогенных ЦИК. ЦИК становятся патогенными при их нерастворимости, что возникает при дефиците комплемента, или нарушении их нормального клиренса клетками РЭС. Реакция протекает при относительном избытке антигена, причем патогенность ЦИК пропорциональна этому избытку.

типы аллергических реакций

Патогенный ЦИК повреждает эндотелиальную выстилку, «фильтруется» через нее, и откладывается в виде микропреципитатов иод базальной мембраной или эндотелием, что индуцирует повышение проницаемости капилляров и развитие васкулитов (артериитов, капилляритов). В зоне повреждения появляются экстравазаты, часто эритроцитарные (геморрагические), и реактивное воспаление (отек, инфильтрация) стенки сосуда, неизбежно приводящее к пристеночному (а в капиллярах — и к обтурирующему) тромбозу. ЦИК активируют гранулоциты и макрофаги, связываясь с их Fc-рецепто-рами, что приводит к их дегрануляции, вызывающей ферментативное повреждение тканей. Иммунокомплексная активация тромбоцитов и фактора Хагемана приводит к развитию синдрома ДВС крови. Образующиеся при активации К олигопептиды СЗа, С5а и другие (анафилотоксины) вызывают активацию и дегрануляцию тучных клеток, усугубляя воспалительные проявления.

У здоровых лиц реакция ответственна за элиминацию из кровотока собственных и чужеродных антигенных субстанций путем связывания их в ЦИК, который фагоцитируется макрофагами или эндотелиальными клетками.

Нозологические формы: диффузные заболевания соединительной ткани, ИК-нефрит, сывороточная болезнь, аллергические васкулиты, синдром Вегенера, феномен Артюса, параинфекционные и паранеопластические иммунные реакции.

Реакция предотвращается плазмаферезом, гепарином (антико-агулянтное и антикомплементарное действие), удалением циркулирующих тромбоцитов и полиморфонуклеаров, ГК и цитостатиками, но иммуносупрессивная терапия, уменьшая уровень ЦИК за счет подавления выработки АТ, тем самым увеличивает избыток антигенов, при котором образуются наиболее активные ЦИК, что может приводить к нежелательным последствиям.

Тип 4 — клеточный

Тип 4 — клеточный (макрофагально-лимфоцитарная кооперация — рис. 4), или повышенная чувствительность замедленного типа (ПЧЗТ). Возникает на аллергены, входящие в состав крупных молекул. При появлении таких молекул они фагоцитируются макрофагами (антигенпрезентирующие клетки), переваривающими эти молекулы, не повреждая антигенных детерминант (эпитопов), которые экспрессируются на мембрану макрофага, и соединяются с собственным клеточным антигеном клона HLA — D. Контактируя с макрофагом, Т-лимфоцит «считывает» информацию с антигена и синтезирует белок, комплементарный структуре этого антигена, экспрессируя его на свою мембрану. С этого момента лимфоцит (и его хозяин) становятся сенсибилизированными по этому типу аллергической реакции.

При попадании аллергена в сенсибилизированный организм и связывании его лимфоцитом происходит активация последнего, заключающаяся в синтезе и выделении большого количества лим-фокинов — медиаторов реакции ПЧЗТ: митогенные, хемотаксические факторы, лимфотоксины (в том числе фактор некроза опухолей), фактор переноса и т.д. Одновременно активирующиеся макрофаги (моноциты) выделяют собственные медиаторы ПЧЗТ — монокины. Лимфо- и монокины активируют костномозговое кроветворение и клетки, участвующие в иммунном ответе, повышая их хемотаксические, цитотоксические и другие эффекты.

Под действием лимфокинов в зоне реакции происходит формирование специфического клеточного инфильтрата, обычно — гранулемы.

У здоровых лиц реакция ответственна за образование специфического клеточного воспалительного инфильтрата вокруг внедрившегося агента, например при туберкулезе, сапе, а также за противоопухолевый иммунитет.

Нозологические формы: саркоидоз, контактная аллергия, трансплантационные реакции, параинфекционная аллергия.

Реакция предотвращается антилимфоцитарным глобулином, кортикостероидами, цитостатиками, циклоспорином, облучением.

типы аллергических реакций

Тип 5 — иммунологическая стимуляция

Тип 5 — иммунологическая стимуляция (рис. 5). Этот тип реакции является вариантом реализации реакции типа 2, и развивается при появлении АТ к клеточным рецепторам.

Иммуноглобулин связывается с клеточным рецептором своим Fab-фрагментом и активирует комплемент так же, как и при 2-м типе реакции, однако мембраноатакующий комплекс не перфорирует клеточную мембрану, а лишь приводит к стимуляции этого рецептора и, соответственно, к стимуляции специфической функции клетки.

Нозологические формы: токсический зоб с наличием АТ к щитовидной железе. АТ является иммуноглобулин, ранее называвшийся LATS-гормон (long akting thyreoid stimulator); аллергические реакции этого типа возможны при других заболеваниях.

Реакция предотвращается средствами, эффективными при 2-м типе аллергической реакции. Тип 6 — антителозависимая клеточная цитоток-сичность. Как и предыдущая, является разновидностью реакции типа 2.

Развивается при наличии АТ к антигенам клеточных мембран и Т-киллеров, имеющих рецепторы к Рс-фрагменту иммуноглобулина.

Тип связи. При связи АТ Fab-фрагментом с антигенами мембраны свободный Fc-фрагмент активирует не комплемент, а связывающийся с Fc-фрагментом Т-лимфоцит— киллер. Активированный лимфоцит выбрасывает в сторону контакта лизосомальные ферменты, лизирующие носителя антигена.

У здоровых лиц реакция ответственна за уничтожение антиген-несущих клеток (опухолевых, аллогенных, стареющих). Нозологические формы: см. тип 2. Реакция предотвращается антилимфоци-тарным глобулином, кортикостероидами, цитостатиками.

Внутренние болезни; Лекции для студентов и врачей В 60 в 2 томах/ Под ред. Б.И.Шулутко,— Изд. 2-е, испр. и дополн,— Т. 1 - СПб., 1994 - 480 с. ISBN

Создано /АОФ /