Гемолитические анемии

Гемолитические анемии

Гемолитические анемии — группа анемических состояний, важнейшим признаком которых является преобладание кроворазрушения над кровообразованием. Численный состав клеточных элементов крови регулируется темпами разрушения клеток и их постоянным пополнением из органов кроветворения.

Оба процесса должны находиться в строгой координации. Нормальный эритропоэз схематически может быть разделен на несколько этапов дифференцировки клеток, начиная с полипотентной стволовой клетки.

Направление деления клеток-предшественниц в сторону эритропоэза регулируется гуморальными факторами — эритроцитами. Стимулируется выработка эритропоэтинов падением кислородного напряжения в тканях.

При гипоксии многие ткани вырабатывают эритропоэтины, но основным местом их продукции являются почки. Первой морфологически различимой клеткой эритроидного ростка является эритробласт. По мере созревания эритроидные элементы проходят следующие этапы: пронормобласт (пронормоцит) - базофильный, полихроматофильный, оксифильный нормоцит -» костномозговой ретикулоцит.

Конечной стадией развития эритроидных клеток является ретикулоцит периферической крови, трансформирующийся в зрелый эритроцит. На ранних этапах дифференцировки, до псшихроматофильного нормоцита включительно, эритроидные элементы способны делиться, увеличивая популяцию эритроидного ростка.

По мере созревания эритроидные клетки накапливают гемоглобин. Биосинтез гемоглобина — сложный ферментативный процесс. Гемоглобин состоит из активной части — гема и белковой структуры глобина. В свою очередь, гем представляет собой порфириновое кольцо с заключенным в его центре атомом двухвалентного железа.

Синтез порфинов начинается соединением глицина с производными янтарной кислоты и в дальнейшем проходит несколько стадий, регулируемых ферментами. Присоединение атома железа к порфириновому кольцу —также ферментативный процесс, осуществляемый гемосинтетазой. Глобин синтезируется в цитоплазме клеток так же, как и другие клеточные белки.

Глобин обеспечивает стабильность молекулы гемоглобина и его видовую специфичность. Образование гемоглобина происходит при участии клеточных органелл — ядра и митохондрий.

По мере гемоглобинизации клеток происходит разрушение органелл и выталкивание ядра (кариорексис). Нарушение построения гемоглобина приводит к образованию аномальных его видов с развитием ряда заболеваний — гемоглобинозов (гемоглобинопатий). Зрелый эритроцит человека является безъядерной клеткой, имеющей форму двояковыпуклого диска.

Такая форма обеспечивает наименьшее удаление всех точек внутриклеточного пространства от клеточной мембраны и способствует лучшей диффузии газов к центру клетки и транспорту веществ внутрь и наружу.

Кроме того, такая форма эритроцита за счет избыточности клеточной мембраны обеспечивает ему возможность деформироваться, вытягиваться и проникать через просвет узких капилляров. Нормальные эритроциты имеют диаметр 7—8 мкм. Эритроцит ограничен белково-липидной мембраной, состоящей из двух слоев белка, между которыми расположены два слоя липидных молекул, преимущественно фосфолипидов и ХС. Нормальное содержание липидов обеспечивает гибкость мембраны, ее проницаемость и, вероятно, влияет на ферментативную активность белков мембраны.

Все групповые антигены крови являются компонентами клеточной мембраны. Мембрана эритроцитов свободно проницаема для воды, ионов хлора, водорода и углекислого газа. В то же время движение ионов К+ и Na+ происходит против электрохимического градиента и требует затрат энергии.

Энергия необходима и для поддержания молекулярной структуры клеточной мембраны, сохранения гемоглобинового железа в двухвалентной форме. Энергозатраты эритроцитов обеспечиваются за счет гликолиза — ферментативного расщепления глюкозы. Дефицит ферментов, вызывающих расщепление глюкозы, может быть причиной некоторых видов наследственных гемолитических анемий — ферментопатий.

Нарушение структуры эритроцитарных мембран за счет входящих в их состав белков и липидов может быть причиной гемолитических анемий, обусловленных разрушением мембран — мембранопатиий. Длительность жизни эритроцитов человека составляет в среднем 120 дней.

Старение эритроцита сопровождается угнетением его ферментных систем, изменением электролитного состава, уменьшением эластичности клеточной мембраны. Форма эритроцита приближается к сферической, что ограничивает его способность к передвижению в мелких сосудах.

Ежедневно разрушается большое количество эритроцитов, соответствующее распаду 6—7 г гемоглобина. Эритроциты разрушаются всюду, где имеется система фагоцитирующих мононуклеаров — в селезенке, печени, костном мозге. В норме костный мозг более активен в разрушении эритрокариоцитов — незрелых ядросодержащих клеток красного ростка (незавершенный эритропоэз).

Стареющие эритроциты, патологически малоизмененные, захватываются и разрушаются в селезенке. Сильно нагруженные антителами эритроциты с патологически измененной мембраной разрушаются преимущественно в печени. Разрушение эритроцитов в клетках фагоцитарной системы носит название внутриклеточного гемолиза.

Внутриклеточный гемолиз почти полностью обеспечивает нормальное удаление стареющих эритроцитов. В норме лишь очень небольшая часть эритроцитов разрушается внутри сосудистого русла (внутрисосудистый гемолиз). Это касается особенно грубо поврежденных эритроцитов.

Уместно остановиться на роли селезенки в деструкции эритроцитов. У здоровых людей селезенка не является основным местом разрушения эритроцитов и играет пассивную роль в удалении из кровотока стареющих клеток. Однако кровоток в селезенке имеет ряд особенностей, которые в патологических условиях могут играть патогенетическую роль в повышенной деструкции эритроцитов. Входя в селезенку ветви селезеночной артерии распадаются на трабекулярные артерии, проникающие в белую пульпу.

Затем кровь проходит в красную пульпу селезенки, состоящую из синусов — продолговатых кровеносных сосудов, между которыми расположена сеть мельчайших извитых капилляров — так называемые селезеночные хорды. Кровь может проходить по паренхиме селезенки и дальше собираться в вены пульпы быстрым путем, через синусы и медленным| путем, через селезеночные хорды. Межсинусовые хордальные пространства имеют очень узкий просвет, через который нормальные эритроциты, втягиваясь, деформируясь, проходят довольно легко.

Измененные или стареющие эритроциты утрачивают способность к деформации и задерживаются в межсинусовых пространствах. В пульпе селезенки снижено содержание глюкозы и ХС, ниже и pH среды, чем в остальной части кровеносной системы. Все это, наряду с наличием макрофагов, способствует разрушению измененных и стареющих эритроцитов.

Все же, несмотря на способность селезенки секвестрировать эритроциты, это не относится к ее физиологической функции. Об этом говорит отсутствие каких-либо изменений в кровеносной системе и продолжительности жизни эритроцитов у лиц, перенесших спленэктомию не в связи с заболеваниями системы крови. Но при некоторых изменениях эритроцитов, например при наследственном микросфероцитозе, селезенка может быть настоящим кладбищем эритроцитов. При нормальном внутриклеточном гемолизе разрушается и гемоглобин.

Основным производным распада гемоглобина является билирубин. Билирубин плазмы, не соединенный с белком и плохо растворимый в воде, носит название непрямого, или свободного. Он поступает в печеночные клетки, где соединяется с глкжуроновой кислотой с помощью фермента глюкуронидтрансферазы. В результате образуются билирубин-монои диглюкуронид.

Этот конъюгированный, или связанный, билирубин становится растворимым в воде и дает прямую реакцию Ван ден Берга (прямой билирубин). Образовавшийся в печеночных клетках билирубин-глюкуронид (прямой или свободный билирубин) выделяется в просвет желчных ходов и по системе желчных путей поступает в просвет кишечника. Желчь представляет собой почти целиком прямой билирубин. Под влиянием дигидрогеназ и микрофлоры кишечника билирубин-глюкуронид превращается в уробилиноген.

Он всасывается в верхних отделах кишечника и попадает в печень, где вновь перерабатывается и поступает обратно в тонкую кишку. Небольшая часто уробилиногена экскретируется почками в виде уробилина, а основное количество выделяется с калом, превращаясь в стеркобилин, придающий темную окраску калу. В норме в крови содержится непрямой билирубин, количество которого зависит от степени распада эритроцитов, но в то же время определяется способностью печени выводить его.

Дело в том, что печень при необходимости может увеличивать выведение билирубина в десятки раз. Большими резервными способностями печени объясняется то, что содержание билирубина не всегда отражает степень повышенного гемолиза эритроцитов. Нарушение функционального состояния печени может сопровождаться выраженной желтухой даже при небольшом усилении гемолиза.

При внутрисосудистом разрушении эритроцитов гемоглобин оказывается в сосудистом русле. В норме в плазме крови определяется лишь небольшое количество гемоглобина, освобождающегося из распадающихся в сосудистом русле эритроцитов (40—50 мг/л). Малые его количества превращаются в печени в билирубин.

Если выходящего из эритроцитов при внутрисосудистом гемолизе гемоглобина много, то часть его экскретируется в мочу. При гемоглобинурии моча окрашивается в красный, бурый или почти черный цвет. Гемолитические анемии составляют обширную группу болезней различной природы.

Степень самой анемии может быть весьма разной в зависимости от скорости разрушения эритроцитов и компенсаторных возможностей эритропоэза. Выраженная анемия развивается лишь тогда, когда темпы разрушения эритроцитов существенно превышают темпы эритропоэза.

Современная классификация гемолитических анемий очень сложна и м упрощенном виде может быть представлена следующим образом.

I Наследственные (врожденные) гемолитические анемии. 
	1. Гемоглобинопатии — серповидноклеточная анемия — талассемия 
	2. Мембранопатии — микросфероцитарная гемолитическая (болезнь Минковского — Шоффара) 
	3. Ферментопатии — гемолитическая анемия при дефиците Г-6-ФГ 
	4. Нормобластоз плода (гемолитическая болезнь новорожденных) 
II.	Приобретенные гемолитические анемии. 
	1. Аутоиммунные гемолитические анемии 
	2. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия 
	3. Анемии вследствие отравлений гемолитическими ядами 4. Анемии, возникающие при вливании несовместимой по группе или резус-фактору крови

Клинически различают внутриклеточный гемолиз, происходящий, как и в норме, в клетках фагоцитарной системы и внутрисосудистый. Оба этих типа гемолиза различаются по клиническим проявлениям и течению.

Гемолитические анемии с преимущественно внутриклеточным типом гемолиза в типичных случаях характеризуются триадой клинических признаков — анемией, желтухой и спленоомегалией. Степень анемии зависит от соотношения скорости гемолиза и активности эритропоэза.

Костный мозг способен увеличивать эритропоэз в 6—8 раз, поэтому при продолжительности жизни эритроцитов более 20 дней (в норме 120 дней), анемия не всегда бывает выраженной. Малокровие развивается при длительном гемолизе со снижением продолжительности жизни эритроцитов менее 15—20 дней.

Появляется клиническая картина, характерная для любой анемии — общеанемический симптомокомплекс. Важным симптомом гемолитической анемии является желтуха с увеличением содержания свободного (непрямого) билирубина в сыворотке крови в результате повышенного разрушения гемоглобина.

Наличие и степень желтухи зависит как от степени гемолиза, так и от функционального состояния печени. Желтуха при анемии характеризуется лимонно-желтой окраской кожи.

Повышенное выведение билирубина с желчью часто вызывает образование камней желчного пузыря и желчных протоков. Желчь становится густой и интенсивно окрашенной (плейохолия). ЖКБ с приступами печеночной колики — весьма частое осложнение гемолитической анемии. Усиленное выведение билирубина повышает образование уробилиногена и окрашивает мочу в темный цвет (цвет пива).

Но степень уробилинурии может быть различной и тоже зависит от функции печени. Возрастание выделения стеркобилиногена активно окрашивает каловые массы. Характерным признаком повышенного разрушения эритроцитов является ретикулоцитоз.

Увеличение количества ретикулоцитов в периферической крови отражает раздражение красного ростка, компенсаторное усиление эритропоэза. Количество ретикулоцитов увеличивается до 5—8% вместо 1% в норме. Усиленное разрушение эритроцитов в селезенке сопровождается гиперплазией системы фагоцитирующих клеток и спленомегалией.

Обычно селезенка увеличивается умеренно. По клиническому течению выделяют 3 формы гемолитической анемии с внутриклеточным гемолизом: латентную, хроническую и подострую.

Латентная (компенсированная) форма протекает без выраженной анемии и желтухи. В этих случаях, хотя продолжительность жизни эритроцитов уменьшена и гемолиз усилен, активный эритропоэз поддерживает нормальное количество эритроцитов на периферии. Выявить признаки усиленного гемолиза при латентной форме нелегко. Часто преобладает картина ЖКБ.

Хроническая форма гемолитической анемии протекает с небольшой желтухой, нерезко выраженным малокровием, ретикулоцитозом. Подострая форма (острый гемолитический криз) обычно возникает на фоне хронического течения и выражается внезапным усилением анемии, желтухи и уробилинурии. Гемолитический криз иногда может протекать очень тяжело.

Типичным проявлением внутрисосудистого гемолиза считается гемолитический криз. Он характеризуется быстро развивающейся слабостью, резким повышением температуры тела, одышкой, головной болью, болями в пояснице и животе, тошнотой и рвотой. Рвотные массы содержат большое количество желчи. Состояние больного тяжелое, иногда развивается коматозное состояние. Окраска кожи и слизистых оболочек лимонно-желтая.

Специфическим признаком гемолитического криза является выделение мочи темнобурого или черного цвета (гемоглобулинурия). При значительном распаде эритроцитов освобождается большое количество эритроцитарного тромбопластического фактора, который определяет возникновение ДВС. Внутрисосудистое свертывание крови может быть причиной ОПН и геморрагического синдрома.

Интенсивность внутрисосудистого гемолиза бывает разной и иногда гемолитический криз протекает легко с небольшим потемнением мочи и слабо выраженной желтушностью.

Итак, основные клинические признаки повышенного гемолиза:

1) анемия, как правило, нормохромная с увеличением количества ретикулоцитов в периферической крови;
2) желтуха с гипербилирубинемией за счет непрямого (свободного) билирубина;
3) гиперхолия кала (темный кал) и уробилинурия (темная моча), при внутрисосудистом гемолизе в моче может появляться гемосидерин или неизмененный гемоглобин (гемоглобинурия);
4) спленомегалия;
5) уменьшение продолжительности жизни эритроцитов и уменьшение осмотической резистентности эритроцитов. Рассмотрим некоторые варианты гемолитических анемий.

Внутренние болезни: Лекции для студентов и врачей. В 60 в 2 томах / Под ред. Б.И.Шулутко.— Изд. 2-е, испр. и дополн.— Т. 2,- СПб., 1994,- 480 с.: с. 481-960.

Создано /АОФ /