Этиология и патогенез ревматических заболеваний

Этиология и патогенез ревматических заболеваний

Этиология и патогенез отдельных ревматических заболеваний будут изложены при обсуждении каждого конкixrraoro заболевания. А сейчас речь идет о том, что есть общего в патогенезе всей группы ревматических заболеваний и диффузных заболеваний соединительной ткани в частности.

Причины ревматических болезней, при всем их разнообразии, естественно, не могут быть едиными. Рассмотрим общие факторы, которые имеют значение в их развитии. Учитывая своеобразие клинической картины ревматических болезней (повышение температуры тела, проявление общей слабости и тд.) давно искали источники инфекции как причину этих болезней. В настоящее время уже выяснено, что инфекция имеет различный удельный вес при прогрессировании отдельных заболеваний этой группы.

Так, в настоящее время общепризнана роль гемолитического стрептококка группы А в развитии ревматизма (ревматической лихорадки). Четко можно связать инфекцию с возникновением таких артритов, как зуберкулезный, сифилитический, гонорейный и др., когда, возбудителя можно обнаружить в ткани пораженного сустава.

Имеются косвенные данные о значении ряда вирусов в происхождении ревматических заболеваний — кори, краснухи, гриппа, гепатита В и др. Однако следует подчеркнуть, что для возникновения многих ревматических заболеваний одной инфекции недостаточно, многие болеют этими инфекциями, но никогда не заболевают диффузными болезнями соединительной ткани, поэтому надо считать, что в возникновении болезни, имеют значение и другие факторы.

Какова же роль наследственности в развитии ревматических болезней, какие имеются данные, подтверждающие роль наследственности при ревматических болезнях? Эпидемиологи давно подметили, что в некоторых семьях эти болезни встречаются наиболее часто. Это имеет значение при таких заболеваниях, как ревматизм, РА СКВ, болезнь Бехтерева, подагра и мн. др.

К этому вопросу мы еще вернемся при рассмотрении отдельных нозологических форм. Но одних эпидемиологических данных мало, необходимо какое-то подтверждение генетических особенностей человека при развитии у него таких заболеваний. В последние годы появляются факты, твердо свидетельствующие об определенных материальных доказательствах существования генетических особенностей у больных некоторыми ревматическими болезнями.

Речь идет о тех многочисленных исследованиях, которые показывают связь известных Вам HLA-антигенов, т.е. антигенов гистосовместимости, с развитием определенных ревматических заболеваний. Напомним, что существуют врожденные антигенные детерминанты па поверхности клеточных мембран в клетках крови и в других тканях, кодированные соответствующими генами.

Так же, как и группы крови, они передаются по наследству, сохраняются в течение всей жизни. От каждого родителя человек получает набор антигенов. В настоящее время эти антигены делят на три класса. Гены, кодирующие соответствующие антигены HLA системы 1-го и 2-го классов расположены в коротком плече 6-ой хромосомы группы этих генов (локусы), обозначены буквами А, В, С, D.

Каждый из локусов содержит множество генов, их разное количество — от 8 до 42. Так как человек получает по одному набору генов (аллелей) от отца и матери, то представляете, какое количество комбинаций возможно, это — миллиарды. Возможность колоссального количества сочетаний определяет генетическую особенность (индивидуальность) данного человека Существуют также гены, определяющие иммуноглобулины, они содержатся в других хромосомах.

Обнаружена генная система Т-клеточных рецепторов, гены компонентов комплемента Все эти системы определяют, контролируют иммунный ответ у каждого человека Получены доказательства, что HLA-антигены могут влиять на возраст, в котором начинается заболевание, на индивидуальные клиничоские признаки и тяжесть заболевания. Так, например, при наличии антигена HLA-B27 вероятность возникновения анкилозирующего спондилоартрита (болезни Бехтерева) повышена в 100 раз, синдрома Рейтера, или реактивного артрита при кишечной инфекции — в 40 раз.

Примечательно, что указанные заболевания связаны с развитием у больных спондилоартрита в разной степени. Однако необходимо отметить, что наличие того или иного HLAантигена не обязательно предполагает развитие какой-либо ревматической болезни, но при соответствующем воздействии внешней среды может выступать как этиологический фактор или фактор риска.

Это создает возможность для разработки в будущем методов эффективной профилактики ревматических болезней, как это уже отмечено в настоящее время при PЛ. Перейдем к некоторым вопросам патогенеза ревматических болезней.

В патогенезе ревматических болезней основное значение имеет воспаление и нарушение иммунитета. Как уже указывалось, при ревматических болезнях повреждающий агент в большинстве случаев неизвестен.

Однако ясно, что вследствие генетически обусловленного несовершенства защитных механизмов организм не может полностью устранить этот повреждающий фактор, вызывающий болезнь. Кроме того, начинаются аутоиммунные и иммунокомплексные процессы, незаконченность процессов фиброзообразования приводит к хронизации воспаления при многих ревматических болезнях.

Одним из ранних механизмов воспаления является нарушение микроциркуляции. Какие же системы генерируют воспалительный процесс? Это три системы:

1) система медиаторов тучных клеток;
2) кининообразующая система и
3) система комплемента.

Рассмотрим систему медиаторов тучных клеток. Тучные клетки в ответ на ряд различных стимулов выделяют медиаторы воспаления, в частности, гистамин, который способствует первой, быстрой фазе воспаления.

Он повышает капиллярную проницаемость, вызывает вазодилатацию и сокращение гладкой мускулатуры. Высвобождение гистамина происходит при стимуляции IgE-антител (реагинов), находящихся на поверхности тучных клеток, каким-либо антигеном.

Стимулируемые тучные клетки выделяют разнообразные факторы хемотаксиса, способствующие вовлечению в очаг воспаления нейтрофилов и эозинофилов. К медиаторам воспаления относятся также ПГ; особенное значение сейчас придается медленно действующей субстанции анафилаксии, которая представляет собой, по современным данным, комбинацию трех так называемых лейкотриенов, а лейкотриены, обладают эффектом, возникающим только после иммунной стимуляции тучных клеток, медленно действующая субстанция анафилаксии обладает эффектом гистамина, только в отличие от гистамина, действует длительно (гистамин действует очень кратковременно, потом разрушается) и не поддается действию антигистаминных средств.

Кининобразующая система (система фактора Хагемана). XII фактор свертывания крови представляет собой белок, фактор Хагемана, который участвует в двух важнейших процессах — гемокоагуляции и образовании кининов.

Он активизируется при контакте с отрицательно заряженными поверхностями: стекло, эластин, почечная основная мембрана, суставной хрящ, ураты натрия. Фактор Хагемана является также связывающим звеном между хроническим воспалением и хроническим ДВС-синдромом, (тромбирование микроциркуляторного русла), который практически в той или иной степени является обязательным для ревматических болезней. Система комплемента.

Комплемент представляет собой группу взаимосвязанных плазменных белков (9), играющих весьма существенную роль в развитии иммунных и воспалительных реакций, и обозначается буквой С с соответствующим номером. Классический путь активирования комплемента начинается с взаимодействия С1 с ИК.

Биологические эффекты комплемента включают усиление фагоцитоза ИК и бактерий, увеличенный выход ферментов из лизосом, стимуляцию гистаминообразования, усиление хемотаксиса и, наконец, лизис клеток, на которых фиксирован комплемент.

Существует и так называемый альтернативный путь активирования комплемента, при котором происходит более быстрая активация, начинающаяся с СЗ, но конечные эффекторные реакции при этом одинаковы. Итак, мы рассмотрели три главных биологических системы, имеющих значение в развитии воспаления при ревматических болезнях.

При сопоставлении этих систем можно выделить ряд общих функций. В каждой из систем имеются:
1) распознающие белки;
2) факторы проницаемости;
3) хемотаксические факторы и
4) регулирующие вещества.

Мы не касаемся всех деталей воспалительного процесса, роли и функции нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов. Все же в особенности следует отметить секретирусмый макрофагами интерлейкин-1, который воздействует на многие органы и системы, начиная от гипоталамуса до Т- и В-лимфоцитов и является медиатором многих ответных реакций организма на патологические стимулы. Нарушение иммунитета.

Очень коротко напомним об иммунном ответе и его регуляции, так как иммунные нарушения являются ведущим звеном в патогенезе большинства ревматических болезней. Основные клетки иммунной системы — лимфоциты — гетерогенны и отличаются по функциональным свойствам и антигенному составу.

Главными классами иммунокомпетентных клеток является, как известно, Ти В-лимфоциты. Т-лимфоциты отвечают за клеточный иммунитет, а В-лимфоциты и их производные — плазматические клетки, — за гуморальный, т.е. за продукцию АТ. Т-клетки дают конечный эффект опосредованно — за счет продуцируемых ими АТ, относящихся к какому-либо классу иммуноглобулинов.

Антиген, попавший в организм, реагирует только с теми В-лимфоцитами, которые распознают его своими рецепторами — иммуноглобулинами пяти различных классов — М, J, A, D, Е. Иммуноглобулины, реагируя с соответствующим им антигеном, образуют ИК, которые могут циркулировать и откладываться в тканях, вызывая их повреждение. Т-лимфоциты представлены четырьмя субпопуляциями лимфоцитов, функции которых различны.

Т-хелперы, воздействуя на В-лимфоциты, значительно повышают продукцию ими АТ. Т-супрессоры тормозят выработку АТ, это особенно важно для контроля за образованием аутоантител, которые вырабатываются в здоровом организме для связывания крупномолекулярных продуктов метаболизма.

Они контролируют Т-хелперы и В-лимфоциты. Т-киллеры осуществляют основную эффекторную функцию клеточного иммунитета, уничтожая вирусы, бактерии и другие инородные клетки, в частности, злокачественные. Т-эффекторы, иначе их называют эффекторами гиперчувствительности замедленного типа, продуцируют гуморальные медиаторы — гиперчувствительности замедленного типа к белковым антигенам и гаптенам.

Развитие иммунокомплексного процесса всегда сопровождается многообразием циркулирующих и локально депонированных ИК, каждому заболеванию свойствен свой спектр ИК. Как уже говорилось, центральным генетическим регулятором, который определяет функционирование иммунной системы, является главный комплекс гистосовместимости HLA.

Непосредственные тканевые повреждения при ревматических болезнях часто вызываются отложением в тканях ИК. Вообще для всех системных процессов характерен неконтролируемый иммунокомплексный процесс. Известно, что иммунокомплексные процессы тесно связаны с аутоиммунными.

В связи с этим следует сказать, что при ряде ревматических болезней развиваются аутоиммунные процессы. Аутоиммунный процесс рассматривается в настоящее время как явление физиологическое. Циркулирующие аутоантитела в небольших количествах находятся в крови и действуют как факторы транспортировки и удаления из организма продуктов метаболизма клеток, которые в качестве аутоантигенных субстанций в малых количествах также циркулируют с кровью.

При аутоиммунных болезнях аутоиммунные реакции имеют основное значение в их патогенезе. Вопрос этот очень сложный, до конца не решенный. Существует ряд гипотез, пытающихся объяснить эту проблему. Одна из них основывается на теории запрещенных клонов (Вернет).

В основе ее лежит представление о том, что изменения, приводящие к расстройству, затрагивают не тканевые антигены, а иммунную систему, в результате чего она реагирует против нормальных антигенов.

Далее появляются аутоантитела или сенсибилизированный лимфоциты, которые влияют на те или иные ткани. Имеется гипотеза, определяющая роли перекрестно реагирующих антигенов. Перекрестно реагирующими называют общие антигенные детерминанты животных и микроорганизмов, с которыми способны реагировать В-лимфоциты.

Перекрестно реагирующие антигены микроорганизмы включают в иммунопоэз аутоагрессивные В-клетки, обеспечивая их взаимодействие с теми Т-лимфоцитами, которые специфичны к несущей части микробного антигена, в частности, подобные явления обнаружены при ревматизме. Существуют гипотезы, рассматривающие аутоиммунные болезни с противоположной стороны — не как повышенную активность иммунной системы, а как иммунодефициты.

В этих случаях организм не может осуществить полноценную иммунную защиту от данного микроорганизма из-за наличия генов низкого иммунного ответа. Иммунодефицит такого типа приводит к длительному паразитированию данного микроба или вируса. Их воздействие вызывает высвобождение «скрытых» в обычных условиях антигенов, которые в норме в кровоток не поступают, а на них иммунодефицит не распространяется.

Одним из дальнейших вариантов этой теории является теория о снижении активности Т-супрессоров, которая может быть врожденной или возникнуть под воздействием токсических, вирусных или неустановленных факторов. При некоторых ревматических болезнях подобные факторы установлены.

Каков бы ни был механизм развития аутоиммунной реакции, суть этого явления, как указывает академик Р.В. Петров, заключается в том, что происходит отмена толерантности к собственным компонентам тела и появление активно функционирующего аутоагрессивного клона иммунокомпетентных клеток.

Аутоиммунные заболевания разделяют на органоспецифические, при которых имеются аутоантитела со специфической направленностью к компонентам отдельных органов, (например при тиреоидиге Хашимото), и органонеспецифические, для которых характерна системность патологического процесса в связи с наличием аутоантител к клеткам различной локализации, например к ДНК при СКВ.

Сущсетвуют состояния, при которых выявляются и системные и органные процессы. Определение истинного характера значения аутоантител при каждом конкретном заболевании, их роли в начальных механизмах развития часто затруднено отсутствием доказательств их первичной роли в данном патологическом процессе.

Внутренние болезни: Лекции для студентов и врачей. В 60 в 2 томах / Под ред. Б.И.Шулутко.— Изд. 2-е, испр. и дополн.— Т. 2,- СПб., 1994,- 480 с.: с. 481-960.

Создано /АОФ /