Этиология и патогенез лейкозов

Этиология и патогенез лейкозов

Этиология лейкозов до настоящего времени полностью не выяснена. При изучении клинических форм лейкозов обращает на себя внимание, прежде всего, их значительное разнообразие.

Оно выражается не только в различной продолжительности патологического процесса, но, главным образом, в различном его морфогенезе. Первоначальное разделение определяется характером гемопоэтического ростка — опухолевым разрастанием лимфоидной или миелоидной ткани.

В рамках каждой этой группы морфологическая картина опухоли неоднородна. Так, лимфопролиферативные опухоли могут быть следствием поражения клеткипредшественницы лимфопоэза, В- и Т-лимфоцитов.

Опухолевое поражение миелоидной ткани может проявляться гиперплазией всех трех ростков кроветворения или же только гранулоцитарного, или сочетанного поражения гранулоцитарного и моноцитарного ростков.

Такое многообразие клинических форм лейкоза вряд ли может быть обусловлено воздействием какого-либо одного патогенного агента. Логично предположение о полиэтиологической природе заболевания. Лейкоз, по всей вероятности, является следствием патологической мутации кроветворных клеток, повлекшей за собой нарушение состава и структуры хромосомного аппарата.

С точки зрения мутагенной природы лейкозов вполне объяснимо многообразие его клинических проявлений. Подтверждением мутагенной природы лейкозов является наличие в кроветворных клетках больных лейкозами многочисленных нарушений в строении хромосом.

В качестве одного из примеров может быть приведен хронический миелолейкоз. У больных, страдающих этой формой лейкоза, обнаружен дефицит ядерного вещества в 22-й паре хромосом (так называемая филадельфийская хромосома), причем у некоторых больных выявляются клетки как содержащие филадельфийскую хромосому, так и не содержащие ее.

Это обстоятельство послужило основанием для предположения о существовании двух клонов клеток: нормального и опухолевого. Поэтому патогенез лейкозов в настоящее время рассматривается с точки зрения клоновой его природы. Доказана возможность наличия нескольких клонов патологических клеток, причем многоклоновость обуславливает более злокачественное течение патологического процесса.

Мутации как биологическое явление могут быть спонтанными. Однако целый ряд факторов внешней среды обладают повышенным мутагенным воздействием. К таковым могут быть отнесены ионизирующее излучение, некоторые химические вещества, вирусная инфекция и др. Установлена прямая зависимость между воздействием ионизирующего излучения и частотой лейкозов.

Увеличение частоты хронического миелоидного лейкоза и острых лейкозов (OJI) выявлено у жителей Хиросимы и Нагасаки, подвергшихся облучению во время взрыва атомной бомбы. Известно, что врачи-рентгенологи чаще болеют лейкозом, чем врачи других специальностей.

В руководстве Л.И. Воробьева (1985) приведены данные о частоте острых лейкозов среди больных спондилезом, которым для обезболивания облучали позвоночник. В группе необлученных частота лейкозов составляла 0,5 на 10 ООО в год, при суммарной дозе облучения позвоночника 1750 рад частота лейкозов возросла до 16—17 на 10 ООО, а при дозе 2250 рад — 72 на 10 000.

Описано значительное увеличение заболеваемости острым лейкозом у больных полицитемией, подвергшихся лечению радиоактивным фосфором. Доказана возможность прямого радиационного повреждения хромосом. Таким образом, воздействие ионизирующего излучения может рассматриваться как мутагенное. Некоторые химические вещества, а также лекарственные препараты обладают выраженным мутагенным действием.

К ним относятся бензол, азатиоприн, лейкеран, мелфалан, метотрексат, 6-меркаптопурин, левомицетин и др. Широко обсуждается роль вирусов в возникновении лейкозов. Имеются сторонники прямого воздействия вируса (В.М.Бергольц). Однако убедительных доказательств вирусной природы лейкозов человека не получено.

Их роль, очевидно, сводится также к мутагенному действию. Доказано, что вирусные онкогены, при внедрении в геном клетки, способны вызывать непрерывное ее деление. Имеются веские доказательства роли наследственности в развитии лейкозов. Значительно чаще OJI возникает у детей, страдающих болезнью Дауна (трисомия 21-й пары хромосом), болезнью Клайнфелтера и Тернера. Таким образом, повышенная мутабельность кроветворных клеток может рассматриваться как предпосылка возможности появления такой формы мутации, которая обусловит возникновение патологического клона клеток, свойственного лейкозу.

В организме здорового человека клеточные мутации происходят довольно часто — не менее чем 1 раз в 3 мес. Но клетка-мутант, характеризующаяся изменением генетического кода, тут же распознается иммунной системой как антиген и уничтожается.

Следовательно, до появления лейкозного клона, кроме события мутации необходимо несрабатывание иммунных механизмов защиты. Мутировавшая клетка характеризуется морфологической и функциональной анаплазией — изменениями структуры и функции, которые определяют автономность всего лейкозного клона.

Лейкозные клетки начинают пролиферировать, не отвечая на воздействие регулирующих рост нормальных клеток механизмов. Эта неконтролируемая пролиферация постепенно формирует лейкозный клон — потомство одной-единственной клетки-мутанта.

Обычно источником опухолевого роста является ближайшее потомство стволовых клеток. Эти клетки, как и в норме, способны выходить в периферическую кровь и, возвращаясь в костный мозг, образовывать колонии повсюду в кроветворной ткани. В силу этого, уже на ранних этапах опухолевого роста происходит диссеминация лейкозных клеток по всей системе кроветворения — своеобразная «системность поражения».

Плохо контролируемая нормальными регуляторными механизмами пролиферация лейкозного клона начинает угнетать нормальное кроветворение. В первую очередь подавляется росток, послуживший источником опухоли, так как патологические клетки пролиферируют быстрее нормальных.

Предполагается, что происходит механическое вытеснение растущей опухолью нормальной кроветворной ткани (проблема «занятого места») и конкуренция за питание между опухолевыми и нормальными клетками. Кроме того, опухолевые клетки влияют на стромальное микроокружение кроветворных клеток.

Известно, что нормальные клетки стромы костного мозга участвуют в регуляции кроветворения. Вначале лейкоз проходит моноклональную стадию, т.е. стадию, когда вся опухоль представлена потомством одной мутировавшей клетки. На этой стадии опухоль является доброкачественной.

Самые ранние этапы формирования патологического клона распознать не удается. Лейкоз может быть диагностирован только тогда, когда опухоль поразила уже всю систему кроветворения и может иметь свое представительство в периферической крови. Обычно понятие патогенеза заболевания связано с его клиническими проявлениями.

Но это положение не всегда справедливо для опухолевых заболеваний, так как появление субъективных ощущений соответствует уже далеко зашедшему процессу. Однако лейкоз иногда может быть выявлен еще до появления субъективных признаков, хотя чаще всего это происходит случайно при исследовании крови по какому-либо поводу.

Постепенный рост опухоли характеризуется развитием в ней и качественных изменений, ведущих к нарастанию малигнизации — это так называемая опухолевая прогрессия. В основе опухолевой прогрессии лежит повышенная изменчивость, прежде всего хромосомная, лейкозных клеток Генетическая неустойчивость опухолевых клеток создает предпосылки для повторных мутаций, формирующих в рамках первоначального опухолевого клона новые мутантные клоны — субклоны или «дочерние» клоны.

Появление новых субклонов переводит заболевание во вторую стадию — поликлоновую, характеризующуюся злокачественностью течения. На этой стадии опухолевые клетки становятся уже морфологически и функционально неоднородными. Появление еще более агрессивных и неуправляемых «дочерних» клонов сопровождается возникновением очагов опухолевого роста за пределами системы кроветворения.

Метастазы ведут себя в разных органах независимо и имеют разную чувствительность к цитостатической терапии. Все же наибольшую способность к прогрессии и пролиферации обычно имеют очаги первичного опухолевого роста, из чего следует правило наиболее интенсивного лечения именно очагов первичного опухолевого роста.

В целом развитие лейкозов можно представить в виде следующих этапов:

1) предшествующий лейкозу этап повышенной наклонности кроветворных клеток к мутации;
2) мутация клетки, за которой следует длительный скрытый период формирования опухолевого клона — доброкачественная стадия заболевания;
3) этап формирования поликлоновой опухоли в результате опухолевой прогрессии, характеризующейся злокачественностью течения.

Классификация.

Идея разделения лейкозов на острые и хронические принадлежит Фридрайху (1857).
I. Острые лейкозы: 
	миелобластный, лимфобластный, миеломонобластный, эритромиелоз, промиелоцитарный и недифференцированный. 
II. Хронические лейкозы: 
	1) миелопролиферативные опухоли: — хронический лейкемический миелолейкоз, — хронический субили алейкемический миелолейкоз (миелофиброз, остеомиелосклероз), — полицитемия (эритремия). 
2) Лимфопролиферативные опухоли: 
	— хронический лейкемический лимфолейкоз, 
	— хронический сублейкемический лимфолейкоз, 
	— волосатоклеточный лейкоз, — лимфолейкоз с поражением кожи (болезнь Сезари).

Внутренние болезни: Лекции для студентов и врачей. В 60 в 2 томах / Под ред. Б.И.Шулутко.— Изд. 2-е, испр. и дополн.— Т. 2,- СПб., 1994,- 480 с.: с. 481-960.

Создано /АОФ /