Атеросклероз

Атеросклероз

Мы стоим перед потрясающими фактами. Каждые двое из троих мужчин прямо или косвенно погибают от заболеваний сердца, связанных с атеросклерозом. Угрожающая им опасность увеличивается с каждым годом, для молодых людей эта опасность возрастает особенно быстро. Многие страны переживают эпидемию заболеваний сердца. Коронарный тромбоз — бич цивилизации. Атеросклероз, как известно, знаком людям очень давно. И признаки его тоже давно известны, всем Вам хорошо известна картина Рембрандта «Старик», где художник лучше, чем самый опытный врач, смог изобразить человека с этим заболеванием.

Итак, речь пойдет об атеросклерозе — одной из самых животрепещущих тем современной медицины и вообще человечества. Заболевание поражает целым рядом уникальных черт. Частота его увеличивается с каждым годом жизни человека, и на вскрытии улиц старше 60 лет в 100% случаев обнаруживается то или иное проявление атеросклероза.

Когда какое-то заболевание становится всеобъемлющим, когда не остается ни одного человека, не пораженного им, невольно встает вопрос о том, заболевание ли это? Не случайно лет 30—40 назад наш крупнейший патолог И.В. Давыдовский ставил вопрос о том, что атеросклероз является вовсе не заболеванием, а эволютивным процессом. Но все-таки очень много в этом процессе истинно патологического, что позволяет его rio-прежнему считать заболеванием.

Несомненный рост частоты атеросклероза связан с многими факторами, такими как изменения социальной среды, условий жизни и работы человека, с теми огромными экологическими бедами, которые нас преследуют и с каждым годом нарастают. Во второй половине XX в. заболевание приняло характер эпидемии, охватившей население высокоразвитых стран.

За один год в США от тех или иных проявлений атеросклероза умирают ежегодно более полумиллиона человек. Вдумайтесь в это! С каждым десятилетием атеросклероз «молодеет». Прослежено, что у детей в неблагополучных по атеросклерозу семьях достаточно серьезные проявления атеросклероза начинаются на 10, даже на 20 лет раньше, чем у их родителей.

Заболевание действительно необыкновенно интересное. Споры о природе атеросклероза не утихают до сегодняшнего дня. Каждый исследователь приводит убедительные до предела доводы. Разбор каждой гипотезы занял бы время не одной лекции. Мы не можем пойти по этому пути. В то же время, поскольку последней точки, хотя бы на 1993 г., в теории патогенеза атеросклероза не поставлено, мы можем позволить себе вольное изложение в соответствии с собственными вкусами и пристрастиями. А дальше ... пусть нас критикуют. Все равно всем не угодишь!

История учения об атеросклерозе связана с именем академика Н.Н Аничкова, ученого с мировым именем, который вместе с С. С. Халатовым заложили фундамент обменной теории атеросклероза. И настолько все хорошо и удачно складывалось, настолько все напоминало те проблемы, которые возникают у человека при атеросклерозе, что эта теория на долгие годы была основополагающей.

Достаточно было изменить характер питания, и казалось, что проблема атеросклероза решалась. Но оказалось, что все совсем не так просто. И отношение к «холестериновой модели» атеросклероза самое полярное. Вот мнение известного американского патолога В. Докка: «Ранняя работа Н. Н. Лничкова сравнима с открытием Гарвеем кровообращения и Лавуазье дыхательного обмена кислорода и углекислоты». И такое же категоричное высказывание Х. Дэвиса: «... скармливание холестерина кроликам, возвестившее новую липидную эру, свершилось в России примерно в то же время, что и большевистская революция. Оба события ... отвергли другие лучшие влияния. Порожденные ими положения оказались хуже, чем удовлетворительными».

Атеросклероз в современном его понимании — это одно из проявлений сложного дегенеративного сосудистого процесса, объединенного термином «артериосклероз». Артериосклероз как эволютивный склерозирующий процесс в сосудах различного калибра проявляется различно: в мелких артериолах — артериолосклерозом и гиалинозом, в сосудах мышечного типа — артериосклерозом, в сосудах эластического типа — атеросклерозом. Уже одно то, что единый процесс в разных сосудах ведет себя по-разному, говорит о том, что и сам процесс этот мультифакторный, и, следовательно, всю эту проблему свести исключительно к характеру питания явно некорректно.

Липидная теория не выдерживает критики по ряду соображений. Во-первых, кролик — очень неудачная модель для воспроизведения атеросклероза, это было очевидно уже довольно давно. Во-вторых, то, что было проделано в эксперименте, не отражает полностью сущность атеросклеротического процесса у человека.

По сути, в эксперименте удалось воспроизвести только липоидоз крупных сосудов, аорты и в меньшей степени коронарных артерий. Истинного атеросклероза, тс. сочетания отложения липидов с теми склеротическими рубцовыми изменениями в стенке сосудов, которые являются обязательными, непременными атрибутами атеросклероза, воспроизвести не удалось. Не удалось в эксперименте выявить корреляции между уровнем холестерина в крови и пропитыванием липидами стенки сосуда У людей также не удается четко проследить связи темпов развития атеросклероза с уровнем холестерина как такового. По-видимому, имеет значение что-то еше, что в эксперименте H. H Аничков уловить не смог.

И последнее. Дело в том, что состав липидных пятен, липидной пропитки стенки сосуда иной, чем плазменный состав липидов, и качественно, и количественно в их соотношениях. Это говорит о том, что структурные изменения стенки сосуда связаны не только с плазменной пропиткой. Очевидно, что-то попадает извне сосуда или преобразуется в самой его стенке. И, последнее, гипохолестериновой диетой, самим по себе выведением холестерина или снижением его содержания в крови излечить или хотя бы заметно приостановить прогрессирование атеросклероза не удается.

Итак, в развитии атеросклероза просматриваются три направления. Первое связано с нарушением обмена липидов, второе — с изменением реологических свойств, и конкретно, с состоянием тромбоцитов и свертывающей системы. Третье направление — это механизм клеточных нарушений. Разберем каждое из этих направлений.

Нарушение обмена липидов. Большое значение придается повышению содержания в крови холестерина. Холестерин представляет собой жиронодобное вещество, входящее в состав клеточных мембран, кроме того он является предшественником желчных кислот и стероидных гормонов. В крови холестерин переносится особыми сферическими частицами, состоящими как из липидов, так и белка, отсюда и название «липопротеиды».

Говорят о трех классах липопротеидов: высокой (ЛПВП), низкой (ЛПНП) и очень низкой (ЛПОНП) плотности. ЛПНП представляют основной атерогенный класс липопротеидов, они содержат до 60—70% общего холестерина сыворотки. ЛПВП содержат 20—30% общего холестерина. На долю ЛПОНП приходится всего 10—15% холестерина. Запомните эти числа. Это важно для определения вероятности развития атеросклероза. При этом важнейшим показателем будет содержание общего холестерина (более 2/3 которого придется на долю ЛПНП).

Формально большее значение имеет рост концентрации так называемых аполипопротеидов или, как их сейчас называют, апоВ и апоА. АпоВ являются носителями липидных молекул ЛПНП и ЛПОНП, а апоА — носителями липидных молекул ЛПВП.

В основе названного патологического процесса лежит мутация структурного гена, кодирующего синтез рецепторов. Этот дефект уменьшает плотность рецепторов, связывающих ЛПНП и ЛПОНП, а точнее апоВ. Низкая плотность этих рецепторов уменьшает связывание и, как исход,— избыточное накопление в свободно циркулирующей крови ЛПНП и нарушение их метаболизма. Носительство этого мутантного гена может быть гомозиготным или гетерозиготным. В первом случае заболевание и клинические проявления атеросклероза возникают в детстве, во втором случае развиваются к 40 годам жизни человека. В самые последние годы обнаружили мутацию генов, ответственных за функцию клеток печени и энтероцитов.

Недавно обнаружено, что сама сыворотка крови больных атеросклерозом обладает атерогенными свойствами, т.е. способна вызывать накопление липидов, стимулировать пролиферативную активность и синтез внеклеточного матрикса в культуре клеток интимы аорты человека. Эта атерогенность обусловлена наличием особых модифицированных ЛПНП и аутоантител к ним, которые образуются в ответ на появление модифицированных ЛПНП. Липопротеиды и антилипопротеиды могут образовывать в крови циркулирующие ИК. Повышенный уровень холестерина в ИК достоверно связан с наличием атеросклероза и ангиографически определенной тяжестью стенозирования периферических артерий.

Для суждения об атерогенности липидного «зеркала» существуют специальные формулы, самая простая и самая надежная — это соотношение апоВ/апоА. При его значении менее 1 атерогенность меньше, при величине более 1 атерогенность растет. По характеристике липидного спектра Д.Фредриксеном было предложено деление на 5 типов. Не останавливаясь на деталях, отметим лишь, что 2 типа 2А и 3 но Д. Фредриксену являются наиболее атерогенными. Речь идет о тех группах людей, у которых имеется четкий дефицит рецепторов к ЛПНП, значительное содержание холестерина, линопротеидов, и соотношение апоВ/апоА больше 1. Более атерогенным является тип 2А. Внутри типа 2А при гомозиготном носительстве частота возникновения атеросклероза большая, а время более раннее. При гетерозиготном носительстве начало клинических проявлений несколько отодвигается и проявления в целом несколько более легкие.

Описан еще один вид аполипопротеидов — апоЕ гликопротеид, синтезируемый в печени, почках, селезенке, надпочечниках, головном мозге. Существует три изоформы апоЕ, отличающиеся аминокислотной последовательностью в одном или двух участках 299-членной аминокислотной цепи. В связи с апоЕ сформулирована концепция гиперлипопротеидемии III типа. В ее патогенезе большое значение имеют мутации апоЕ, некоторые из них, вероятно, приводят к доминантному наследованию этого типа гиперлипопротеидемии, недостаточной активности печеночной триглицеридлипазы и, возможно, дефектам в структуре рецепторов.

Так обстоит дело с липидными нарушениями. Еще раз хочу подчеркнуть, что в основе этих нарушений лежат генетически обусловленные факторы, совершенно определенная мутация гена т.е. в значительной мере это все предопределено. Отсюда семейные гиперлипидемии. Все это дает нам право говорить о большей частоте заболеваемости в семье, факторах риска, связанных с неблагополучными семьями, такова первая линия.

Нарушение свертываемости крови. Речь идет о накоплении особого липида, так называемого простаноида. Этот липид не входит в состав холестерина, однако он тесно связан с активностью свертывающей системы, в частности, с активностью тромбоцитов. Под влиянием нростаноидов активность свертывающей системы значительно повышена.

Здесь невольно нужно отвлечься и коснуться перманентного клеточного процесса, на котором я позже остановлюсь подробнее. В ходе движения крови по сосудам, а по сути дела, постоянно, происходит повреждение эндотелия. Я это сравнил бы с повреждением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Под влиянием гемодинамического удара перманентно происходит повреждение эндотелия, но поскольку это естественный процесс, то в организме достаточно хорошо отработаны механизмы защиты.

К ним и относятся тромбоциты с их тромбоцитарным фактором, а также еще целый ряд других факторов свертывания крови. Этот процесс очень тонко регулируется и очень четко останавливается на нужном этапе. Как только дефект закрывается, как только устранено повреждение эндотелия, деятельность этой системы должна остановиться. Под влиянием простаноидов этот процесс останавливается значительно позже, и в результате мы имеем дело с идущим значительно дальше необходимого процессом свертывания крови с отложением нитей фибрина, с последующей их кальцификацией с возможным развитием склероза, наслаивающимся на упомянутый клеточный процесс о котором я сейчас буду говорить. Кроме того, в процессе образования этих тромботических наложений идет очень активное избыточное всасывание липидов, эти процессы довольно тесно связаны между собой. В результате образуется липидное пятно, а затем и липидная бляшка.

Клеточные процессы. В поддержании нормального функционирования стенки сосуда принимают участие 4 группы клеток, считающихся основными. Имеются еще 4 генерации клеток, которые, может быть, прямо не принимают участия в процессе атброгенеза, но тоже с ним связаны. Итак, 1-я группа — эндотелиальные клетки, затем гладкомышечные клетки сосудов, тромбоциты и моноциты.

2-я группа — клетки, также принимающие участие в этом процессе, хотя и не столь непосредственное. Речь идет о нейтрофилах, базофи-лах, гепатоцитах и энтероцитах. Гепатоциты и энтероциты ответственны за синтез и абсорбцию как холестерина, так и аполипопроте-идов, апоА и апоВ.

Теперь то новое, что стало известно в последнее время. Под влиянием гемодинамического удара происходящее повреждение эндотелия запускает репаративный процесс, о котором я уже начал говорить. В этом процессе выявляется ряд слабых мест, часть из которых тоже носит генетически обусловленный характер.

Сейчас доказано, что сосудистая стенка у каждого человека имеет определенные слабые места, речь идет о месте взаимодействия сосудистой стенки и кровотока. Такие участки хорошо известны: бифуркации, места отхода и изгибов сосудов, той же аорты, т.е. те участки, которые подвергаются гидравлическим или гемодинами-ческим ударам. Но эти слабые места становятся еще слабее у лиц с определенной генетической предрасположенностью. Там, где имеется названная генетическая предрасположенность, там эндотелий, выполняющий в норме функцию очень сложного, но зато и надежного барьера, перестает выполнять свои нормальные функции и проницаемость его резко увеличена.

Генетически обусловленная повышенная проницаемость эндотелия особенно остро проявляется в названных мною слабых местах. Эта повышенная проницаемость эндотелия, помимо генетической обусловленности, поддерживается и усиливается высоким содержанием холестерина, ЛПНП, повышенным артериальным давлением, механическими и химическими повреждениями. Я обращаю Ваше внимание на повышение артериального давления, которое всегда рассматривалось как один из факторов, способствующих развитию атеросклероза, ускоряющих его развитие.

На поврежденный эндотелий с его повышенной проницаемостью накладывается адгезия тромбоцитов и пролиферация гладкомышечных клеток. Этот процесс адгезии тромбоцитов сопровождается местным накоплением липидов с пропиткой этих участков сосудистой стенки липидами, местным увеличением синтеза глю-козоаминогликанов, локальным образованием коллагена и эластина. Накопление последних двух обуславливает образование бляшки.

В случаях разрушения эндотелия с обнажением соединитель-нотканного матрикса можно наблюдать адгезию группы моноцитов макрофагов в определенных локальных зонах обнаженных коллагеновых волокон, причем в этих же зонах отмечены фиксация лимфоцитов и частичный лизис коллагеновых фибрилл. Вероятно, этот процесс осуществляется при участии интерлейкина 1 (лимфоцитактивирующий фактор), индуцируемого макрофагами секреторного фенотипа. Кроме того, интерлейкин 1 участвует в аутокринной регуляции роста в сосудистой стенке. Активированные макрофаги также продуцируют белок с молекулярной массой 17 кД, названный опухолево-некротическим фактором. Этот фактор вызывает сосудистый и воспалительный ответ, подобный ответу на интерлейкин 1.

Гладкомышечные клетки и макрофаги под влиянием повреждения эндотелия, с одной стороны, и избытка ЛПНП — с другой, начинают пролиферировать, но в процессе этой пролиферации в их цитоплазму проникает большое количество липидов.

При атеросклерозе существует особый фенотип (секреторный) макрофагов, которые продуцируют несколько важных для иммунного клеточного ответа в сосудистой стенке факторов. Они также секретируют вещества, аналогичные известному тромбоцитарному фактору и способствующие пролиферации клеток интимы.

Все это ведет к трансформации клеток, в результате чего образуются так называемые пенистые клетки. Эти пенистые клетки являются сегодня маркером, структурным маркером идущего патологического процесса атерогенеза. Эти клетки при их пролиферации образуют, как сейчас говорят, доброкачественные опухоли, атерому.

Замечено, что такие атеромы образуются у лиц, у которых имеется определенная мутация в группе так называемых онкогенов. Онкогены — это группа генов, ответственных за рост клеток, за пролиферацию, за репаративные процессы. Мутация этих генов приводит к тому, что и образуются эти пенистые клетки, формирующие в дальнейшем атеромы.

Выявление измененных онкогенов дало начало моноклональной теории атеросклероза. Названные пенистые клетки очень активно поглощают ЛПНП. Они имеют для этого специальные рецепторы. Дальше в этих клетках идет секреция коллагена, эластина и той фибробластической субстанции, в которой в дальнейшем формируется развитие склероза как такового.

Современное, в нашем понимании, учение о патогенезе атеросклероза связано с двумя американскими учеными, лауреатами Нобелевской премии, Дж. Гольдштейном и М. Брауном. В основе этого учения (1976) лежит генетически детерминированный дефект конкретных генов. Речь идет о генах, обусловливающих нарушение функции рецепторов и запускающих реакцию атерогенеза.

Установлена взаимосвязь между антигенами HLA и липидными показателями, наиболее выраженная при сопоставлении представительства ряда антигенов HLA в локусах В и С и уровня холестерина ЛПВП. Полученные данные могут быть использованы для выявления предрасположенности к атеросклеротическим сосудистым поражениям различной локализации. Мы невольно уже несколько раз упоминали те или иные «локальные» генетические расстройства. Они, по сути, перекликаются с каждым звеном формирования атеросклероза. Вы, наверное, заметили, что каждое из описанных звеньев атерогенеза гак или иначе включало в себя какой-нибудь генетический дефект.

Обратимся к материалам ВОЗ. У детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией уровень холестерина ЛПНП достигает 10 г/л, а ИБС в 20-летнем возрасте может возникать даже при отсутствии каких-либо факторов риска. При гетерозиготной форме семейной гиперхолестеринемии преждевременная ИБС развивается в среднем возрасте.

Очень интересный поворот событий получился в связи с выявлением роли вирусов в формировании генетически обусловленного атеросклероза. Наш Петербургский вирусолог, профессор Д.Б.Голубев недавно на заседании научного общества терапевтов представил эти данные.

Сложный характер влияния семейно-наследственного фактора на заболеваемость атеросклерозом объясняется не в малой степени особенностями персистенции интегративной вирусной инфекции Эпштейна — Барра, при которой геном вируса встраивается в хромосомы клеток хозяина и может передаваться вертикально (от клетки к клетке), а также горизонтально (от человека к человеку).

По-новому зазвучали и привычные нам факторы риска. Так, оказалось, что курение способствует активации вирусов группы герпеса человека. Более того, обнаружены сходные изменения мембран клеток, в частности, кальциевых каналов. Но именно такие повреждения клеточных мембран вызывают вирусы группы герпеса у человека, в частности, вирус Эпштейна — Барра, как сам по себе, так и в составе циркулирующих ИК.

Но этот рассказ был бы неполным без рассказа о связи атерогенеза с нарушениями углеводного обмена, в частности, связи с сахарным диабетом. Давным-давно замечено, что у лиц, страдающих сахарным диабетом второго типа (инсулиннезависимым), атероск-лероз выражен больше. Вы, наверное, помните, что одно из названий сахарного диабета второго типа — макроангиопатический вариант, в отличие от первого типа, который является микроангиопатическим. Макроангиопатия — это не что иное, как атеросклероз крупных сосудов.

В чем тут дело? Оказалось, что есть определенная группа лиц, у которых имеется генетически обусловленный или генетически закрепленный гиперинсулинизм. Он постоянно поддерживается, закрепляется и даже усиливается нашим стереотипным характером питания. Дробное питание с избытком углеводов, жиров все время стимулирует выброс инсулина. Возникающий гиперинсулинизм индуцирует перегрузку тканей липидами. Эта перегрузка приводит к тому, что количество рецепторов липопротеидов и инсулина начинает на глазах уменьшаться.

Уменьшается число рецепторов к ли-попротеидам и к инсулину, в результате чего увеличивается содержание циркулирующих с кровью свободных липидов. Поскольку речь идет о нарастании атерогенных липидов, то это в свою очередь усиливает процесс атерогенеза. Таким образом, в последнее время все больше и больше говорят о причастности гиперинсулинизма к формированию атеросклероза.

Очень важно, что возможна и регрессия атеросклеротических бляшек. Ведущую роль в этом процессе играют «секвенджеры» — макрофаги преимущественно фагоцитарного фенотипа.

В концепции атеросклероза надо рассмотреть еще два явления. Первое связано с определенной последовательностью взаимодействия между факторами, повреждающими сосудистую стенку, и защитной реакцией. Речь идет о повреждении клеточных мембран. В результате гемодинамического воздействия на эндотелий происходит расслабление, анизотропия клеточных мембран, что облегчает проникновение липидов в клетку. Обычно этот процесс сопровождается усилением перекисного окисления. ЛПНП обладают цитоток-сическим действием, с которым связывают нарушение функции клеток и появление в них новых функциональных черт, в частности, перенастройку клетки на синтез коллагена и формирование бляшки, о которой мы уже говорили.

Еще одной стороной проблемы атеросклероза является связь последнего с общим процессом, который можно назвать холестеринозом, причем атеросклероз является частным проявлением холестериноза. Под холестеринозом понимают возрастное накопление холестерина в мембранах и в клетках, в результате чего происходит постепенное затухание функциональной активности клеток, снижение АТФазной активности, ухудшение рецепторных свойств цитоплазматических мембран, что в конечном счете вызывает деградацию клетки и даже гибель ее. Таким образом, проблема атеросклероза значительно шире, она тесно увязывается с общим проявлением холестериноза, а также с местными изменениями в сосудистой стенке.

Существует возможность развития вторичных гиперлипопротеидемий, не являющихся генетически обусловленными. К ним относятся случаи плохо контролируемого сахарного диабета, заболевания почек, прежде всего НС, почечная недостаточность. Вторичная гиперлипопротеидемия обнаруживается у больных, находящихся на хроническом гемодиализе, при заболеваниях печени, особенно ее холестатических поражений. Далее, заболевания, сопровождающиеся дисгаммаглобулинемиями, и наконец, вторичные гиперлипопро-теидемии, обусловленные приемом лекарственных препаратов, в первую очередь глюкокортикостероидов, диуретиков, эстрогенов, β-блокаторов

В последние годы растет интерес к молекулярным механизмам развития атеросклероза. При исследовании сосудистой стенки еде-лам акцент на изучение рецепторов и молекулярной системы передачи химических сигналов внутрь клетки.

Следующим аспектом проблемы является локализация атеросклеротических отложений. В этом случае, наверное, правильнее говорить об отложении липидов, т.е. не столько об образовании атеросклеротических бляшек, поскольку последние есть результат комплексного взаимодействия различных механизмов, сколько о липоидозе. Если речь идет о липоидозе, то на первом месте стоит аорта, к 30 годам липоидозом покрыто до 30% ее поверхности. На втором месте стоят коронарные и межреберные артерии. Показательно, что в этих сосудах липоидозом покрьгго не более 6% площади. На третьем месте артерии нижних конечностей, на четвертом — мозговые артерии, на пятом — почечные и затем — легочные артерии.

Я вам нарисовал картину достаточно сложную, многокомпонентную, где все три направления: липидные расстройства, нарушения свертываемости крови и клеточных процессов соединяются воедино, формируя атеросклероз. А над всем этим стоит генетическая обусловленность атерогенеза.

Внутренние болезни; Лекции для студентов и врачей В 60 в 2 томах/ Под ред. Б.И.Шулутко,— Изд. 2-е, испр. и дополн,— Т. 1 - СПб., 1994 - 480 с. ISBN

Создано /АОФ /