Амилоидоз почек

Амилоидоз почек

Амилоидоз почек впервые описан Рокитанским, а своим названием обязан Р.Вирхову, который на основании характерного прокрашивания йодом, решил, что образующиеся массы имеют углеводную природу — «подобны крахмалу». Однако через несколько лет Фридрайх и Кекуле на основании химического анализа доказали белковую природу амилоида.

Уже значительно позднее, только в нашем столетии, появились первые классификации Любарша и Реймана, основной принцип которых — деление на первичный и вторичный амилоидоз — сохраняется до настоящего времени.

У большинства больных амилоидоз развивается как «вторая болезнь» (Е.М.Тареев) на фоне прежде всего длительных нагноительных процессов, это — вторичный амилоидоз. Лишь в небольшой части случаев причинного заболевания нет (первичный амилоидоз).

В настоящее время можно считать доказанным, что амилоид является сложным веществом — гликопротеидом, в котором фибриллярные и глобулярные белки тесно связаны с полисахаридами. Из физических свойств для амилоида характерны положительная анизотропия и дихроизм. Эти поляризационно-оптические свойства отличают амилоид от коллагена, ретикулина, эластина и могут служить для их морфологической дифференцировки.

Физико-химические особенности амилоида определяют и его тинкториальные («красочные») свойства, выявляемые при использовании окраски конго красным, метиловым фиолетовым и тиофлавином Т или S. Наиболее широко используется окраска конго красным в сочетании с поляризационной микроскопией. Таким образом, термином «амилоидоз» объединяются разнообразные группы системных и локальных болезней, которые характеризуются отложением в межуточной ткани белковых конгофильных масс, обладающих двойным лучепреломлением в поляризованном свете, характерной фибриллярной ультраструктурой.

Амилоидные фибриллы при всех известных вариантах амилоидоза, за исключением старческого аортального и церебрального, ассоциированы с гликопротеином, известным как амилоидный P-компонент. С помощью рентгеноструктурного анализа и инфракрасной микроскопии было показано, что для белков амилоида характерна складчатая упаковка нолипептидных цепей, именуемая кросс-β-конформацией.

P-компонент имеет сывороточный аналог, синтезируемый в гепатоцитах, названный сывороточным амилоидным Р-компонентом. Оба компонента — сывороточный и амилоидный — существуют как димер, состоящий из 10 идентичных субчастиц с относительной молекулярной массой 230 ООО. Физиологические функции и их роль в патогенезе амилоидоза пока не доказаны.

Предполагают, что P-компонент определяет резистентность амилоидных отложений и препятствует таким образом их резорбции. Единой классификации амилоидоза нет. В разграничении его форм (видов,типов) руководствуются рядом признаков: возможной причиной (первичный, вторичный, старческий, семейный амилоидоз), специфичностью белка амилоидных фибрилл (прежде всего ALи АА-амилоидоз), распространенностью (системный, генерализованный и локальный), клиническими проявлениями в связи с преимущественным поражением определенных органов и систем (нейропатический, кардиопатический, нефропатический).

По классификации В.В.Серова (1970), выделяют форму, основной механизм развития, клинический тип, морфологический вид (периколлагеновый или нериретикулярный) и клиникоморфологический вариант (мезенхимальный или паренхиматозный).

I. Идиопатический (первичный) амилоидоз
II. Наследственный (генетический) амилоидоз: 
	1) периодическая болезнь; 
	2) семейный амилоидоз с лихорадкой, крапивницей и глухотой; 
	3) семейный амилоидоз с аллергическими проявлениями, лихорадкой и нефропатией; 
	4) семейный нейропатический амилоидоз (тип I —португальский, тип II, III иIV); 5) семейный кардиопатический амилоидоз.

III. Приобретенный (вторичный) амилоидоз:
	1) как осложнение хронических инфекций, коллагенозов, опухолей; 
	2) параамилоидоз (при парапротеинемических гемобластозах);
IV. Старческий амилоидоз. 
V. Локальный опухолевидный амилоидоз.

В настоящее время существует деление амилоидоза на AL и АА. Группа AL объединяет формы, при которых основным белковым компонентом амилоидных фибрилл является белок AL. В эту группу входит первичный (идиопатический) амилоидоз, амилоидоз при миеломной болезни, В-клеточных опухолях, плазмоцитоме, болезни Вальденстрема, БТЦ, злокачественной лимфоме, а также отдельные локальные формы амилоидоза.

Сывороточным предшественником AL-белка являются легкие цепи иммуноглобулинов. Предполагается возможность существования двух основных механизмов, приводящих к формированию AL-амилоидных фибрилл: нарушение деградации моноклональных легких цепей с образованием промежуточных полипептидных фрагментов, способных к аггрегации в амилоидную фибриллу, а также появление легких цепей с особыми вторичными и третичными структурами вследствие специфических аминокислотных замен. Механизмы, ответственные за внеклеточное отложение легких цепей в форме амилоида, остаются нерасшифрованными.

Системный АА-амилоидоз развивается вторично по отношению к «вспомогательным» заболеваниям (РА, туберкулез, опухоли, а также при наследственных заболеваниях — периодической болезни, синдроме Muckle — Wells). Описаны и идиопатические варианты.

Сывороточным предшественником АА-белка считается глобулин, названный сывороточным амилоидным альбумином (САА). У человека и животных САА ведет себя, подобно острофазовому белку. Он содержится в небольших количествах во всех нормальных сыворотках, повышаясь в несколько сот раз при воспалительных процессах и при ряде состояний, включая опухоли, беременность.

Часть циркулирующего САА фильтруется в клубочках и затем реабсорбируется в проксимальных извитых канальцах почек; он был обнаружен в мезангиальных клетках, подоцитах, что свидетельствует о втором возможном пути его метаболизма (кроме общих маршрутов синтеза и секреции, присущих другим белкам).

Индукция синтеза САА — важный этап в патогенезе амилоидоза. Следующая фаза амилоидогенеза включает неполную деградацию САА до АА-пептидов и отложение их в тканях. Каким путем растиоримый АА-амилоидный белок полимеризуется в фибриллы неизвестно.

Имеется предположение, что этот процесс является результатом перекрестного связывания полипептидов и происходит на поверхности макрофагов под действием мембраносвязанных ферментов. К дополнительным факторам, влияющим на отложение амилоида в тканях, относят так называемую амилоиддеградирующую активность сыворотки, а также реакционноспособные SH-группы и SS-связи.

Условно образование амилоида можно разделить на две стадии: 1) образование амилоидных фибрилл вследствие либо синтеза патологических иммуноглобулинов (аутоантител) в результате извращенной реакции клеточного и гуморального иммунитета, либо синтеза особых «белков-предшественников» клоном клеток РЭС — амилоидобластами, появление которых обусловленно мутагенными воздействиями; 2) формирование специфических комплексов, в состав которых, кроме амилоидных фибрилл, входят белки и гликопротеиды плазмы крови, а также гликозаминогликаны ткани.

До настоящего времени не утратили своего значения разнообразные теории амилоидогенеза: теория диспротеиноза (амилоид — продукт извращенного белкового обмена), иммунологическая теория (образование амилоида — результат реакции антиген — АТ), теория клеточной локальной секреции (амилоид образуется в результате нарушения и извращения белково-синтетической функции клеток РЭС как секрет мезенхимальной клетки), мутационная теория (образование клона клеток амилоидобластов при длительной антигенной стимуляции).

Как и большинство заболеваний, амилоидоз ассоциируется с определенным фенотипом HLA-антигенов. При всех формах статистически чаще встречается HLA-B5 (23,3%—36,4%), а при первичном—А9 (45,5%), вторичном — А1 (33,3%).

В обеих группах снижена частота HLA-A3. Следует добавить,что одновременно с образованием амилоида осуществляется и его разрушение амилоидобластами; процессы синтеза и резорбции, возможно, имеют генетическую обусловленность. Амилоидоз остается распространенным заболеванием.

Вторичный амилоидоз — наиболее частая форма. Какие же заболевания приводят к развитию амилоидоза? По материалам прозектуры СПбГСМИ, за последние 10 лет 30% случаев развития амилоидоза было связано с туберкулезом, 24% — с хроническими неспецифическими гнойными заболеваниями легких и лишь у 14% больных — с остеомиелитом.

Среди больных нефрологического отделения СПбГСМИ 60% составляют лица с неизлеченными хроническими нагноениями, 23% — с РА, у остальных язвенная болезнь, опухоли и лимфогранулематоз. Считается, что больные амилоидозом составляют 6% больных нефрологических отделений.

При микроскопическом исследовании выявляется типичная локализация амилоидных масс: в стенках кровеносных и лимфатических сосудов в интиме или адвентиции; в строме органов по ходу ретикулярных или коллагеновых волокон; в собственной оболочке железистых структур.

Типична органная локализация отложений амилоида. Наиболее часто поражаются селезенка, почки, печень, надпочечники, кишечник, что характерно для так называемого, паренхиматозного амилоидоза. Реже наблюдается поражение миокарда, скелетных мышц, легких, нервов и кожи, свойственные мезенхимальному амилоидозу.

Еще реже амилоид откладывается в щитовидной и поджелудочной железах, лимфатических узлах, костях, сосудистых сплетениях и веществе головного мозга. Продолжительная потеря белка почками, достигающая 20— 40 г/сут, а также ряд других факторов (усиление распада белка в организме, уменьшение поглощения, и следовательно, усиленное выведение белков через желудочно-кишечный тракт) приводят к развитию гипопротеинемии и гипоальбуминемии и связанного с ним отечного синдрома.

Как правило, отеки развиваются рано и приобретают распространенный и упорный характер. Обычно НС развивается постепенно, вслед за нередко весьма длительной стадней умеренной нротеинурии. У некоторых больных амилоидозом появление НС, спровоцированного интеркуррентной инфекцией, охлаждением, травмой, лекарственными воздействиями, вакцинацией или обострением основного заболевания, может оказаться внезапным.

Для вторичного амилоидоза характерен очень высокий процент поражения почек. У 60% больных имеется массивная протеинурия. НС возникает довольно рано, у половины больных — уже в первые 3 года.

Что касается клинической картины почечного амилоидоза, то можно говорить об определенной стадийности процесса:

1-я стадия — латентная, никаких признаков амилоидоза нет;
2-я стадия — протеинурическая;
3-я стадия — нефротическая;
4-я стадия — терминальная (уремическая, или, как некоторые ее называют, амилоидно-сморщенная почка).

Следует признать, что латентная стадия при вторичном амилоидозе действительно существует. В практике бывали такие случаи, когда у больных с явной картиной пиелонефрита, которые подвергались биопсии, случайно находили амилоидоз.

На ранних этапах амилоидоза наблюдается закономерное снижение концентрации мочи, т.е. снижение плотности ее, и лейкоцитурия. Возможна небольшая протеинурия в пределах до 1 г/л. Это картина, очень напоминающая интерстициальное воспаление. Позже, уже в протеинурической и даже нефротической стадии, закономерно наблюдается снижение плотности мочи и часто лейкоцитурия.

Это связано, по-видимому, с поражением канальцев и интерстиция. Кроме того, отложение амилоида в мозговом слое может привести к полиурии с резистентностью к вазопрессину, затруднению реабсорбции воды, канальцевому ацидозу, не поддающемуся коррекции гидрокарбонатами. Происходит это рано, возможно, даже до развития протеинурической стадии. Последняя характеризуется выделением белка в разных количествах — 2—3 г, а иногда 4 г/сут и даже больше, но полного НС нет.

Есть данные, что от начала заболевания до развития НС в среднем проходит от 5 до 8 лет. Существенно и то, что протеинурия сопряжена с выраженным амилоидозом. На протеинурической стадии поражается большая часть клубочков.

Любопытно, что функция почек определяется не распространенностью поражения клубочков амилоидом, а поражением интерстиция. Этим, наверное, можно объяснить такой парадокс: клубочки заполнены амилоидными массами, а функция почек при этом сохранена. Непонятно, как такие почки функционируют.

Нефротическая стадия, т.е. стадия, когда уже развиваются и расстройства белкового обмена, и дислипидемия, и массивная протеинурия, часто бывают отеки, знаменует собой, безусловно, уже тяжелый этап развития амилоидоза. Надо сказать, что если НС в целом обратим при различных заболеваниях, то при амилоидозе этого достигнуть очень трудно.

Таким образом, НС как таковой имеет несколько клинических вариантов развития:
1) НС как эпизод заболевания;
2) НС как рецидивирующее состояние, когда он то исчезает, то вновь появляется;
3) непрерывно прогрессирующий НС, который, появившись, сохраняется вплоть до возникновения почечной недостаточности.

При амилоидозе чаще других имеет место третий вариант. НС плохо купируется. Через 5 лет от начала его развития в живых остаются меньше половины больных. Следующий период — терминальный — развитие почечной недостаточности. На этом этапе развития амилоидоза он отличается от ГН.

При последнем нередко у больного с НС в период почечной недостаточности исчезают отеки, уменьшается диспротеинемия. При амилоидозе этого практически не бывает никогда. Почечная недостаточность формируется с сохраняющимся НС.

Терминальный период вторичного амилоидоза почек характеризуется тем, что бальные погибают рано, с гораздо большим числом внепочечных осложнений и при сравнительно более низком уровне креатинина, чем при ГН. Больные ГН могут жить при уровне креатинина выше 1 ммоль/л.

Больной амилоидозом погибает раньше, чем концентрация креатинина достигает этого уровня. Поэтому течение терминального периода амилоидоза довольно тяжелое. Лечить таких больных трудно и, даже если удается справиться с недостаточностью функций самих почек, больные погибают от тех или иных осложнений.

В свое время считалось, что АГ при амилоидозе вообще не формируется. Не случайно М.Л. Щерба, автор одной из классификаций, написал: «Вторая стадия — отечно-гипотоническая».

Тем самым он подчеркивал, что АГ развивается только в момент сморщивания почки, когда формируется нефросклероз, а сама АГ связана с почечной недостаточностью. Возникновение-АГ без почечной недостаточности, по его мнению, заставляет пересмотреть диагноз амилоидоза.

Позже Н А.Ратнер писала что у 17% больных АГ бывает до развития почечной недостаточности. Поражение желудочно-кишечного тракта, диарея наблюдается редко. У наших больных не было знаменитых, ничем не прекращаемых амилоидных поносов, истощающих их больше, чем сам амилоидоз.

Накопление амилоида в печени, селезенке, лимфатических узлах обычно не вызывает существенного нарушения их функций. Среди других изменений — гиперфибриногенемия, тромбоцитоз крови, анемия, снижение уровня кальция в крови, развитие синдрома нефрогенного несахарного диабета.

Течение амилоидоза прогредиентное. С момента выявления протеинурии 5-летняя выживаемость составляет около 70%, а 10-летняя — 34%; через год от начала развития ХПН в живых остаются 30% пациентов. Таков неутешительный прогноз по нашим, недавно полученным, данным. Частота симптомов при вторичном амилоидозе: у 77%больных — протеинурия, у 72% — отеки, у 60% — СОЭ более 50 мм/ч, у 60% —гиперхолестсринемия, у 44% — увеличение печени, у 15% — увеличение селезенки, у 41% больных — СН.

Диспротеинемия с увеличением содержания глобулинов наблюдается у 40% больных, увеличение почек — у 9% больных. По поводу последнего симптома можно сказать следующее. Дело в том, что очень трудно оценить размеры почек, они очень варьируют в норме, и поэтому достоверным увеличение считается тогда, когда почки больше нормальных не меньше, чем на 2 см.

Поэтому говорить об увеличении почек надо с большой осторожностью, а вместе с тем увеличение почек при амилоидозе — это надежный признак, особенно когда увеличиваются обе почки. Какими же методами диагностируется амилоидоз?

Как всегда, с помощью анамнеза, который выявляет заболевание, предшествующее амилоидозу. Далее — мочевой синдром, для которого характерны протеинурия, цилиндрурия, а что касается гематурии и лейкоцитурии, то они могут быть. Если Вы прочтете, что характерен «пустой мочевой осадок»,— это не обязательно. Диспротеинемия, гиперлипидемия — довольно характерные симптомы. НС диагностически очень важен.

Наблюдаются гепатои спленомегалия. Если НС сочетается с увеличением печени, а тем более селезенки, то амилоидоз очень вероятен. Е.М.Тареев предлагал применять РСК с использованием в качестве антигена амилоидного белка. Рассмотрим вопрос о красочных пробах на амилоид: с конго красным и с метиленовым синим.

Эти пробы применяются только в том случае, если амилоидоз подозревается. 30% проб — ложноотрицательные и 20% — ложноположительные. Если функция почек снижена, то пробы с красками всегда будут положительны, особенно с метиленовым синим. Поэтому при оценке нужно учитывать совпадение с данными клиники, а сами по себе пробы имеют низкую диагностическую ценность.

Первоначально нам казалось, что, если у больного имеется хроническое гнойное заболевание легких или вообще какой-либо нагноительный процесс и на этом фоне формируется патологический процесс в почках, то это должен быть амилоидоз. Тем не менее, у половины больных при биопсии обнаруживался либо ГН, либо интерстициальный нефрит и только у половины — амилоидоз.

Сначала для нас это было неожиданностью, сейчас мы к этому привыкли. Ранний амилоидоз почек можно диагностировать только с помощью биопсии. На начальных стадиях амилоидоза морфологическая картина очень напоминает мембранозный нефрит. Здесь очень важно не ошибиться.

При электронной микроскопии депозитов на наружной стороне мембраны не будет, зато можно увидеть характерные фибриллы амилоида. Перепробовав различные методы окраски, мы пришли к выводу, что наиболее адекватна окраска конго красным с одновременным просмотром препарата в поляризованном свете для выявления двояколучевого преломления. Наряду с клубочками, амилоид определяется в канальцах, интерстиции, стенках артериол.

У одного и того же больного в разных участках почек амилоид может распределяться по-разному — и внутри, и вне клетки. Амилоид можно диагностировать также с помощью биопсии печени, но она поражается реже, поэтому этот метод менее надежен. Биопсию селезенки делать труднее.

Также менее ценно гистологическое исследование слизистой оболочки толстой кишки и десны. Очень непростым вопросом является верификация первичного амилоидоза. До сих пор используется стандартный прием выяснения наличия или отсутствия предшествующего заболевания (ОМВиноградова). Путь этот довольно скользкий. Что считать предшествующим заболеванием, возможной причиной амилоидоза? Нагноительные процессы — понятно, системные заболевания — тоже. А негнойное воспаление? Очаговые нагноения, закончившиеся выздоровлением? Последние редко кого минуют на протяжении жизни.

Была сделана попытка раздельно определить химическую структуру, локализацию амилоида (внутрии внеклеточную). Наиболее убедительным представляется считать первичный амилоидоз системным заболеванием, возникающим в более молодом, чем вторичный, возрасте с обязательной генерализацией процесса. И называться он должен «первичный генерализованный амилоидоз».

В диагностике первичного амилоидоза высока информативность аспирационной биопсии подкожной жировой клетчатки, при этом при наличии НС информативность метода еще выше. Следовательно, диагностика амилоидоза основана на тщательном изучении анамнеза, в том числе семейного, клинических проявлений, ряда лабораторных показателей.

Она наиболее вероятна при использовании биопсии почек и других органов. В последние годы описан также неизвестный ранее диализный амилоид, клинически проявляющийся в виде стромы канала запястья, плечелопаточного периартрита, прогрессирующей деструкции костей амилоидными кистами, спонтанными костными переломами.

Амилоид поражает и многие другие органы. Частота возникновения амилоида возрастает по мере увеличения длительности лечения гемодиализом. Развитие этого диализного амилоидоза тесно связано с накоплением β2-МГ, который, вероятно, является предшественником амилоида. Содержание β2-МГ у диализных больных в десятки раз превышает нормальный уровень. Поэтому в настоящее время ведутся исследования по созданию высокопроницаемых диализных мембран, элиминирующих β2-МГ путем диффузии, конвенции или абсорбции на мембране.

Внутренние болезни: Лекции для студентов и врачей. В 60 в 2 томах / Под ред. Б.И.Шулутко.— Изд. 2-е, испр. и дополн.— Т. 2,- СПб., 1994,- 480 с.: с. 481-960.

Создано /АОФ /